Formulaciones granulares revestidas.

Una formulación granular basada en gránulos formados por medio de un núcleo interno que consisteesencialmente en al menos una sal de SAMe escogida entre ditosilato de disulfato,

para-toluensulfonato de disulfato,1,4-butanodisulfonato y/o hexametanofosfonato en una cantidad de entre 50 % y 90 % en peso de la formulación, ypor un revestimiento externo que consiste esencialmente en grasas vegetales hidrogenadas en cantidades de entre20 % y 40 % en peso de la formulación.

Formulaciones granulares revestidas La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, dietéticas y/o alimenticias, preferentemente en forma de gránulos y/o microgránulos, que se caracterizan por estar completamente revestidas de manera que se encuentran protegidas de forma simultánea frente a los agentes atmosféricos (luz, humedad, oxígeno, etc.) , frente a las interacciones degenerativas debidas al contacto físico con otros componentes presentes en la misma formulación y frente a la acción de los jugos gástricos (liberación controlada en diferentes secciones del tracto digestivo (dirección) ) y de manera que ejerzan un efecto de barrera en presencia de cualesquiera sabores no deseados y/o olores del componente activo presente en las mismas.

Las formulaciones granulares de la invención se usan por medio de administración oral de uno o más componentes activos revestidos con grasas hidrogenadas fundidas, añadiéndose las últimas, si se desea, junto con tensioactivos miscibles con las mismas, y aplicándose de manera repetida. Además, se pueden añadir colorantes, pigmentos, opacificantes, compuestos aromatizantes y edulcorantes a las grasas.

En particular, la preparación de los gránulos de la invención, revestidos con una o más grasas vegetales hidrogenadas de bajo punto de fusión, ha surgido inicialmente a partir de la necesidad de desarrollar una forma apropiada para proteger un producto, designado para administración oral, que es particularmente sensible a los agentes anteriormente mencionados además de estar caracterizado por propiedades organolépticas no deseadas y particularmente agresivas tal como S-adenosilmetionina (SAM) y/o sus sales y/o sus combinaciones usadas en la actualidad en las preparaciones farmacéuticas.

En la técnica anterior, el revestimiento para las formulaciones orales sólidas, y en particular los polvos y los gránulos, se lleva a cabo por medio de sustancias hidrófobas o hidrófilas (ceras, aceites, polímeros de ácido metacrílico o polímeros naturales, celulosa, goma laca, etc.) usando sistemas tradicionales de lecho fluido (microencapsulado, etc.) en una cazoleta de mezcla (revestimiento de película de comprimidos, pellas, cápsulas, etc.) o en un granulador con rotor de lecho fluido (pulverización tangencial) en el que los parámetros de proceso (temperatura, caudal, volumen de entrada de aire, etc.) requieren un control estricto (Ryushi Sekkei and Seizai Gijutsu, Yakugyo Jihosha, pp. 130-132, 30 de octubre de 1994) .

Dichas etapas de trabajo habituales hacen posible preparar formulaciones gastrointestinales que se caracterizan por características de liberación que permiten la reabsorción del componente activo en los puntos definidos del organismo, en los que dicho componente activo muestra su principal efecto terapéutico.

Los métodos habitualmente conocidos para la preparación de formulaciones farmacéuticas revestidas y/o formulaciones dietéticas de liberación controlada se describen a continuación:

a) mezclar el componente activo y los excipientes con grasas de varios tipos y comprimir la mezcla final; los comprimidos resultantes permiten una liberación prolongada de los componentes activos presentes en la misma hacia el interior del organismo; el presente método se describe en el documento EP 1225876, que se incorpora por referencia en el presente documento; b) cubrir las mezclas de componentes activos en un lecho fluido con ceras de bajo punto de fusión; el presente método se describe en el documento WO 97/03656, que se incorpora por referencia en el presente documento; c) revestir los comprimidos con lacas gastrointestinales (etil celulosa, acetoftalato de celulosa, goma laca, etc.) y su revestimiento superficial final con azúcares; d) comprimidos con retardadores; estos son núcleos de azúcar sobre los cuales se dispersa el componente activo, seguido de un revestimiento protector de laca funcional; e) comprimidos en los cuales se dispersan retardadores de tal forma que parte del componente activo se encuentra presente en los retardadores gastrointestinales y parte en el comprimido dispersable en agua.

En general, estas son formulaciones en las que el efecto actual de controlar la liberación del componente activo está basada en el uso de excipientes y/o adyuvantes externos al organismo, bien humanos o animales, en un intento de controlar la reabsorción del componente activo que tiene lugar de acuerdo con sus cinéticas particulares, sin tener en cuenta los proceso digestivos fisiológicos normales. Con frecuencia, el uso de dichas sustancias no resulta muy deseable ya que no se obtiene la reabsorción del componente activo de acuerdo con un perfil cinético que se encuentre lo más próximo posible a procesos digestivos normales en el hombre y/o en un animal.

Por consiguiente, los métodos habituales anteriormente mencionados se encuentra limitados por el hecho de que no deben estar presentes los excipientes usados en porcentajes elevados ya que presentan características “no fisiológicas” o perfiles de reabsorción cinéticos que difieren en gran medida de los perfiles fisiológicos del hombre y/o de un animal.

Además, los métodos habituales no son capaces de solucionar las dificultades de formulación que con frecuencia caracterizan de forma simultánea a un único componente activo, haciéndolo difícil de procesar, tal como, por ejemplo, su naturaleza higroscópica considerable, su facilidad de oxidación al aire, su pobre apetibilidad y su considerable inestabilidad tras el contacto con otras sustancias.

Además de eso, el uso de los métodos de formulación anteriormente mencionados con frecuencia se encuentra limitado al hecho de que muchos de ellos requieren tiempos de preparación prolongados y/o maquinaria costosa y bastante voluminosa. Actualmente, se ha encontrado una nueva formulación gastrointestinal en forma de gránulos y/o microgránulos revestidos con una grasa vegetal hidrogenada que presenta un bajo punto de fusión y constituye el objeto de la presente invención.

Los gránulos que consisten en uno o más componentes activos se obtienen inicialmente por medio de métodos de granulado normal y, si se desea, se pueden mezclar con uno o más excipientes habituales y/o adyuvantes farmacológicamente inertes en el presente campo en forma de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, etc., y resulta deseados para la administración de baja dosificación de los componentes activos. Dichos excipientes y/o adyuvantes se pueden añadir en cantidades de entre 2 y 10 % en peso, preferentemente entre 3 y 5 % en peso.

Posteriormente, se aplica la grasa, fundida, sobre los gránulos iniciales del componente activo en mezcladores de polvo de tipo de husillo rotatorio equipados con álabes que rompen los conglomerados, adoptando todas las medidas necesarias para evitar la formación de conglomerados oleosos y de mezclas.

Si se desea, es posible añadir, a la grasa, con le fin de controlar mejor la mecánica de liberación en el tracto digestivo, tensioactivos que se sean miscibles con las mismas de manera homogénea en la fase líquida.

Además, para garantizar la funcionalidad posterior del producto final, se pueden añadir materiales que dependen del pH a los gránulos.

Finalmente, es posible usar anti-adhesivos tales como, por ejemplo, sílice, talco, estearato de magnesio, etc.

Las grasas vegetales hidrogenadas usadas en la invención se caracterizan por ser de bajo punto de fusión, concretamente presentan un punto de fusión de entre 30 ºC y 100 ºC, preferentemente entre 50 ºC y 80 ºC.

Ejemplos de grasas vegetales apropiadas para la presente invención incluyen: behenatos de mono-, di- o triglicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, ceras tales como, por ejemplo, cera de cannuba y cera de abeja, manteca de coco, etc.

En particular, se usan ácidos grasos hidrogenados o sus mezclas que presentan cadenas de 14 a 22 átomos de carbono en las formulaciones de la invención.

Los tensioactivos que se pueden añadir, si se desea, se caracterizan por ser miscibles de manera homogénea con la fase de grasa fundida. Ejemplos de dichos tensioactivos incluyen: polisorbatos en general, poloxámeros, di- y trietanolamina, monoestearato de glicerilo, etc. En particular, en la presente invención resulta posible usar lecitina de soja y polisorbatos 60, 65 y 80 en concentraciones que varían de 0, 1 % a 10 % en peso, más frecuentemente de 0, 5 % a 5, 0 %.

Las sustancias... [Seguir leyendo]

1. Una formulación granular basada en gránulos formados por medio de un núcleo interno que consiste esencialmente en al menos una sal de SAMe escogida entre ditosilato de disulfato, para-toluensulfonato de disulfato, 1, 4-butanodisulfonato y/o hexametanofosfonato en una cantidad de entre 50 % y 90 % en peso de la formulación, y por un revestimiento externo que consiste esencialmente en grasas vegetales hidrogenadas en cantidades de entre 20 % y 40 % en peso de la formulación.

2. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho componente activo se encuentra presente en una cantidad de entre 60 % y 80 % en peso.

3. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha sal de SAMe no es apetecible, es higroscópica, oxidable y/o fotosensible.

4. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las grasas vegetales hidrogenadas se escogen entre: behenatos de mono-, di- y triglicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos y/o ceras.

5. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las grasas vegetales hidrogenadas presentan un punto de fusión de entre 30 ºC y 100 ºC.

6. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 5, en la que las grasas vegetales hidrogenadas presentan un punto de fusión de entre 50 ºC y 80 ºC.

7. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que las grasas vegetales hidrogenadas son ácidos grasos hidrogenados o sus mezclas que presentan cadenas de 14 a 22 átomos de carbono.

8. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los gránulos presentan un tamaño de partícula de entre 250 y 3000 !.

9. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 8, en la que los gránulos presentan un tamaño de partícula entre 250 y 1000 !.

10. La formulación granular de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene excipientes aceptables farmacéuticamente y/o adyuvantes en una cantidad de entre 2% y 10 %, en relación al peso de la formulación.

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichos excipientes y/o adyuvantes se encuentran presentes en una cantidad de entre 3 % y 5 %, en relación al peso de la formulación.

12. Una mezcla para uso veterinario que contiene alimento y una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.