FORMULACIONES DE HIDROCODONA DE LIBERACIÓN CONTROLADA.

[0001] Debido a las dificultades presentadas por la farmacoterapia contra el dolor, particularmente el dolor crónico, los analgésicos opioides son fármacos ideales para ser administrados como formulaciones de liberación controlada. La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida, para su uso en el tratamiento del dolor. [0002] El propósito de todas las formulaciones de liberación controlada (lenta) es proporcionar un periodo de acción farmacológica después de la administración más prolongado que el obtenido comúnmente después de la administración de formas de dosificación de liberación inmediata. Dichos periodos de respuesta más prolongados proporcionan muchas ventajas terapéuticas que no se consiguen con las preparaciones correspondientes de acción corta y liberación inmediata. De este modo, se puede continuar con la terapia sin interrumpir el sueño del paciente, lo cual es especialmente importante, por ejemplo, cuando se trata un paciente por un dolor de moderado a severo (por ejemplo, un paciente en postcirugía, un paciente con cáncer, etcétera), o para aquellos pacientes que experimentan dolores de cabeza de migraña al despertarse, así como para el paciente debilitado para el que el sueño es esencial. [0003] A no ser que la terapia convencional de fármacos de acción rápida se administre cuidadosamente a intervalos frecuentes para mantener concentraciones plasmáticas del fármaco eficaces, en estado estacionario, en el nivel plasmático del fármaco activo se producen picos y valles debido a la absorción rápida, la excreción sistémica del compuesto y por la inactivación metabólica, produciendo de este modo problemas especiales en la terapia de mantenimiento del paciente. Otra ventaja general de las preparaciones de fármacos de acción más prolongada es el cumplimiento mejorado del paciente que resulta al evitar la omisión de dosis por olvidos del paciente. [0004] En la técnica farmacéutica se conoce la preparación de composiciones que proporcionan una liberación controlada de sustancias farmacológicamente activas contenidas en las composiciones después de su administración oral a humanos y animales. Dichas composiciones de liberación lenta se usan para retardar la absorción de un medicamento hasta que el mismo haya alcanzado ciertas partes del tracto alimentario. Dicha liberación controlada de un medicamento en el tracto alimentario mantiene además una concentración deseada de dicho medicamento en la corriente sanguínea durante un tiempo más prolongado que el que se produciría si se administraran formas de dosificación de liberación rápida convencionales. [0005] Los aspectos dados a conocer de la técnica anterior sobre la preparación y el uso de composiciones que proporcionan la liberación controlada de un compuesto activo a partir de un vehículo se refieren básicamente a la liberación de la sustancia activa en el fluido fisiológico del tracto alimentario. No obstante, en general se reconoce que la mera presencia de una sustancia activa en los fluidos gastrointestinales no garantiza, por sí misma, la biodisponibilidad. [0006] Para que sea absorbida, la sustancia farmacológica activa debe encontrarse en solución. El tiempo requerido para una proporción determinada de una sustancia activa a partir de una forma de dosificación unitaria se determina como la proporción de la cantidad de sustancia farmacológica activa liberada a partir de una forma de dosificación unitaria durante una base de tiempos especificada, mediante un método de prueba efectuado en condiciones normalizadas. Los fluidos fisiológicos del tracto gastrointestinal son los medios para determinar el tiempo de disolución. El estado actual de la técnica reconoce muchos procedimientos de prueba satisfactorios para medir el tiempo de disolución para composiciones farmacéuticas, y estos procedimientos de prueba se describen en compendios oficiales en todo el mundo. [0007] Aunque existen muchos factores diversos que influyen en la disolución de una sustancia farmacológica desde su vehículo, el tiempo de disolución determinado para una sustancia farmacológicamente activa a partir de la composición específica es relativamente constante y reproducible. Entre los diferentes factores que pueden afectar al tiempo de disolución se encuentran el área de la superficie de la sustancia farmacológica presentada al medio disolvente de la disolución, el pH de la solución, la solubilidad de la sustancia en el medio disolvente específico, y las fuerzas impulsoras de la concentración de saturación de materiales disueltos en el medio disolvente. De este modo, la concentración de la disolución de una sustancia farmacológica activa se modifica dinámicamente en su estado estacionario a medida que se eliminan componentes del medio de la disolución debido a la absorción a través del lugar tisular. En condiciones fisiológicas, el nivel de saturación de los materiales disueltos se restablece a partir de la reserva de la forma de dosificación para mantener una concentración de la disolución relativamente uniforme y constante en el medio disolvente proporcionando una absorción en estado estacionario. [0008] En el transporte a través de un lugar de absorción tisular del tracto gastrointestinal influyen las fuerzas de equilibrio osmótico de Donnan a ambos lados de la membrana ya que la dirección de la fuerza impulsora es la diferencia entre las concentraciones de sustancia activa a cada lado de la membrana, es decir, la cantidad disuelta en los fluidos 2   gastrointestinales y la cantidad presente en la sangre. Como los niveles de sangre están siendo modificados constantemente por la dilución, los cambios circulatorios, el almacenamiento en el tejido, la conversión metabólica y la excreción sistémica, el flujo de materiales activos se dirige desde el tracto gastrointestinal hacia la corriente sanguínea. [0009] Se han usado varias técnicas para preparar formas de dosificación de liberación controlada. En la técnica se conocen cápsulas, comprimidos y pellets recubiertos de forma especial en los que la liberación lenta del medicamento activo se produce a través de la descomposición selectiva del recubrimiento de la preparación o a través de la formación de compuestos con una matriz especial para influir en la liberación de un fármaco. Ciertas formulaciones de liberación controlada proporcionan una liberación secuencial relacionada de una dosis individual de un compuesto activo en periodos predeterminados después de la administración. [0010] Entre los ejemplos específicos de formulaciones de opioides de liberación controlada publicadas en la bibliografía de patentes se incluyen, por ejemplo, aquellos dados a conocer en las patentes U.S. n.º 4.990.341 y 4.844.909 (Goldie, et al.), cedidas ambas al cesionario de la presente invención, que describen composiciones de hidromorfona en las que la velocidad de disolución in-vitro de la forma de dosificación, cuando se mide con el Método de la Paleta o Cestillo USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37ºC, está entre el 12,5 y el 42,5 % (en peso) de hidromorfona liberada después de 1 hora, entre el 25 y el 55 % (en peso) liberado después de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) liberado después de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) liberado después de 6 horas, siendo independiente del pH la velocidad de liberación in vitro entre un pH 1,6 y 7,2 y seleccionándose de tal manera que la concentración plasmática de pico de hidromorfona, obtenida in-vivo se produce entre las 2 y 4 horas después de la administración de la forma de dosificación. Con estas formulaciones de hidromorfona se obtienen por lo menos 12 horas de alivio de dolor. [0011] Se considera altamente deseable proporcionar formulaciones de dosificación de liberación controlada, de otros fármacos analgésicos opioides, que se pueden usar para el dolor moderado. Se considera además altamente deseable proporcionar dichas formulaciones de liberación controlada con propiedades farmacocinéticas que proporcionen la gestión más eficaz del dolor en pacientes que necesiten terapia contra el dolor. Sumario de la invención [0012] Es un objetivo de la presente invención mejorar sustancialmente la eficacia y la calidad de la gestión del dolor en pacientes humanos que experimenten dolor moderado. [0013] Es un objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones de hidrocodona biodisponibles que mejoren sustancialmente la eficacia y la calidad de la gestión del dolor. [0014] Es todavía otro objetivo de la presente invención proporcionar formulaciones de hidrocodona biodisponibles de liberación controlada que proporcionen una duración sustancialmente incrementada del efecto en comparación con formulaciones de hidrocodona de liberación inmediata, pero... [Seguir leyendo]

1. Forma sólida de dosificación oral, de liberación controlada, incluyendo la forma de dosificación una sal farmacéuticamente aceptable de hidrocodona equivalente a entre 5 mg y 60 mg de hidrocodona, y material de liberación controlada para hacer que dicha forma de dosificación resulte adecuada para una administración de dos veces al día a un paciente, proporcionando dicha forma de dosificación una relación media C12/Cmax de entre 0,55 y 0,85 después de una primera administración a una población de pacientes, proporcionando dicha forma de dosificación un efecto terapéutico durante por lo menos aproximadamente 12 horas, y la cual proporciona una liberación in-vitro de entre el 18% y el 42,5% en peso de la sal de hidrocodona desde la forma de dosificación a una hora, cuando se mide con el Método del Cestillo USP a 100 rpm en 700 ml de Fluido Gástrico Simulado (SGF) durante 55 minutos a 37ºC y cambiando después a 900 ml de Fluido Intestinal Simulado (SIF) a 37ºC, la cual proporciona una velocidad de disolución in-vitro de la forma de dosificación de hidrocodona, cuando se mide con el método del Cestillo USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso con un pH de 1,2 a 37ºC, de entre el 25 y el 65% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 2 horas, de entre el 45 y el 85% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 4 horas, y mayor que aproximadamente el 60% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 8 horas, y la cual proporciona una velocidad de disolución in-vitro de la forma de dosificación de hidrocodona, cuando se mide con el método del Cestillo USP a 100 rpm en 900 ml de tampón acuoso con un pH de 7,5 a 37ºC, de entre el 25 y el 65% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 2 horas, entre aproximadamente el 45 y aproximadamente el 85% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 4 horas, y mayor que aproximadamente el 60% en peso de sal de hidrocodona liberada después de 8 horas. 2. Forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicha hidrocodona está dispersada en una matriz que comprende dicho material de liberación controlada. 3. Forma de dosificación de la reivindicación 2, en la que dicha matriz está en forma de multipartículas. 4. Forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que dichas multipartículas están comprimidas formando un comprimido. 5. Forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que dichas multipartículas están dispuestas en una cápsula farmacéuticamente aceptable. 6. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona una relación media de C12/Cmax de entre 0,65 y 0,75. 7. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un Tmax medio de hidrocodona en una población de pacientes, de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas después de la administración oral de la forma de dosificación. 8. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un Tmax medio de hidrocodona en una población de pacientes, de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 horas después de la administración oral de la forma de dosificación. 9. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un Tmax medio de hidrocodona en una población de pacientes, de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 6 horas después de la administración oral de la forma de dosificación. 10. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona una concentración plasmática media de hidrocodona de por lo menos 8 ng/ml a entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 horas después de su administración a una población de pacientes y proporciona una concentración plasmática media de hidrocodona de por lo menos 6 ng/ml a aproximadamente 12 horas después de su administración a una población de pacientes, basándose en la administración oral de una forma de dosificación que contiene 15 mg de bitartrato de hidrocodona. 11. Forma de dosificación de la reivindicación 10, que proporciona una concentración plasmática media de hidrocodona de por lo menos 8 ng/ml a entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 horas después de su administración a una población de pacientes. 28   12. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un tiempo hasta el 80% de la Cmax media de hidrocodona, de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 horas después de su administración a una población de pacientes. 13. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un tiempo hasta el 90% de la Cmax media de hidrocodona, de entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,5 horas después de su administración a una población de pacientes. 14. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona un tiempo hasta el 90% de la Cmax media de hidrocodona, de entre aproximadamente 1,8 y aproximadamente 2,2 horas después de su administración a una población de pacientes. 15. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que mantiene una concentración plasmática media dentro del 80% de Cmax durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 9 horas durante el intervalo de dosificación de 12 horas después de su administración a una población de pacientes. 16. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que mantiene una concentración plasmática media dentro del 80% de Cmax durante entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 horas durante el intervalo de dosificación de 12 horas después de su administración a una población de pacientes. 17. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que mantiene una concentración plasmática media dentro del 90% de Cmax durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6,5 horas durante el intervalo de dosificación de 12 horas después de su administración a una población de pacientes. 18. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que mantiene una concentración plasmática media dentro del 90% de Cmax durante entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 horas durante el intervalo de dosificación de 12 horas después de su administración a una población de pacientes. 19. Forma de dosificación de la reivindicación 1, que proporciona una velocidad media de absorción in-vivo, desde la administración hasta Tmax, de entre aproximadamente 1,5 mg/hora y aproximadamente 5 mg/hora, y que proporciona una velocidad media de absorción desde Tmax hasta el final del intervalo de dosificación después de su administración a una población de pacientes, que es menor que aproximadamente 0,5 mg/hora basándose en la administración oral de una forma de dosificación que contiene 15 mg de bitartrato de hidrocodona. 20. Forma de dosificación de la reivindicación 19, que proporciona una velocidad media de absorción in-vivo, desde la administración hasta Tmax, de entre aproximadamente 2 mg/hora y aproximadamente 4 mg/hora después de su administración a una población de pacientes. 21. Forma de dosificación de la reivindicación 19, que proporciona una velocidad media de absorción in-vivo desde Tmax hasta el final del intervalo de dosificación de 12 horas, después de su administración a una población de pacientes, que está entre aproximadamente 0,08 mg/hora y aproximadamente 0,4 mg/hora. 29     31   32