Formulación para aporte colónico de fármacos.

Una formulación de fármaco de liberación retardada para el aporte de un fármaco al colon,

que comprende unapartícula con un núcleo y un revestimiento para el núcleo, comprendiendo el núcleo un fármaco y comprendiendo elrevestimiento una mezcla de un primer material que es sensible al ataque por bacterias colónicas y un segundomaterial que tiene un umbral de pH a pH 5 o superior, en la que el primer material comprende un polisacáridoseleccionado del grupo que consiste en almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina;ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenina; escleroglucano; quitina; curdulano y levano, en la que la liberación delfármaco se retarda hasta el colon y en la que el umbral de pH del segundo material es el pH por debajo del cual esinsoluble y al cual o por encima del cual es soluble.

Formulación para aporte colónico de fármacos.

La presente invención se refiere a una formulación de liberación retardada con un núcleo que comprende un fármaco y un revestimiento de liberación retardada. En particular, se refiere a una formulación de liberación retardada para un fármaco para el aporte al colon.

La orientación de fármacos al colon puede utilizarse como un medio para alcanzar una terapia total o un tratamiento sistémico. El colon es sensible a un número de estados patológicos, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, constipación, diarrea, infección y carcinoma. En tales afecciones, la orientación de fármacos al colon maximizaría la eficacia terapéutica del tratamiento. El colon también se puede utilizar como un portal para la entrada de fármacos en la circulación sistémica. Se han desarrollado diversas formulaciones para el aporte colónico, incluyendo profármacos así como formas de dosificación formuladas, siendo las últimas más populares ya que el concepto una vez probado puede aplicarse a otros fármacos.

La población bacteriana superior del colon se ha explotado en el desarrollo de formas de dosificación para aporte colónico de fármacos a través del uso, como materiales portadores, de polisacáridos complejos naturales que constituyen sustratos para las numerosas enzimas de las bacterias colónicas residentes. Estos materiales son capaces de traspasar intactas las regiones gastrointestinales superiores pero son digeridas al entrar en el colon. Esos estudios incluyen hasta ahora amilosa amoría, pectina, quitosano y galactomanano.

La amilosa amoría es resistente a la digestión por las enzimas del tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, es fermentada en el colon por enzimas a-amilasa producidas por más de la mitad de las 400 especies de bacterias residentes en el colon.

Una atracción principal del uso de polisacáridos en este enfoque de enzimas bacterianas para el aporte colónico de fármacos es que los materiales usados son de calidad alimentaria y así serán seguros para el uso en seres humanos. Habitualmente se aplican como revestimientos o se incorporan en el material del núcleo como un vehículo matriz, y su digestión al entrar en el colon por las enzimas bacterianas colónicas conduce a la liberación de la carga de fármaco. Un ejemplo de tal formulación, que emplea un revestimiento de amilosa, se divulga en el documento EP-A-0343993 (BTG International Limited) .

Sin embargo, una limitación importante con estos materiales naturales es que se hinchan excesivamente en medios acuosos conduciendo a la fuga de la carga de fármaco a las regiones gastrointestinales superiores. Para evitar este problema, se han utilizado en una mezcla con materiales impermeables (p. ej. amilosa amoría mezclada con el polímero insoluble en agua etilcelulosa) . Sin embargo, el problema de tales modificaciones/mezclas está en encontrar el equilibrio correcto entre hidrofobia e hidrofilia que pueda evitar la liberación inoportuna de fármaco en las regiones gastrointestinales superiores, pero que al mismo tiempo también permita el acceso de enzimas al sustrato de polisacárido y asegure la liberación del fármaco a una velocidad adecuada en el colon.

Un intento de resolver el problema del hinchamiento excesivo de la amilosa se divulga en el documento EP-A0502032 (British Technology Group Ltd) . Este emplea un revestimiento externo que comprende un material peliculígeno de polímero de celulosa o acrilato y amilosa amoría para un comprimido que comprende un compuesto activo. Una realización tiene el compuesto activo revestido en primer lugar con un revestimiento interno de amilosa y a continuación un revestimiento externo separado del material de polímero de celulosa o acrilato. Otra realización tiene un revestimiento externo que es una mezcla de amilosa y un polímero de celulosa o acrilato. Las referencias aclaran que la degradación de los materiales celulósicos in vivo, en general, no es dependiente del pH y se prefiere que esto también sea cierto para los materiales de acrilato. Todos los ejemplos divulgados en la referencia son de un polímero celulósico o de acrilato independiente del pH.

Un artículo de Journal of Controlled Release (Milojevic et ál.; 38; (1996) ; 75-84) presenta los resultados de investigaciones que tratan de la incorporación de una gama de polímeros insolubles en un revestimiento de amilosa a fin de controlar el hinchamiento de la amilosa. Se evalúa una gama de copolímeros basados en celulosa y acrilato, y se encuentra que una etilcelulosa disponible comercialmente (Ethocel ®) controla el hinchamiento de la forma más eficaz. Otro revestimiento de una sola capa que se investiga es una mezcla de amilosa y dos polímeros acrílicos independientes del pH, a saber Eudragit® RS y RL, pero se encuentra que este revestimiento no da tales resultados eficaces. Se emplea un revestimiento soluble dependiente del pH de Eudragit® L100 pero sólo en un sistema de múltiples capas que comprende un material bioactivo revestido con un revestimiento interno de amilosa y a continuación un revestimiento externo de Eudragit® L100.

Otra composición de revestimiento basada en amilosa se divulga en el documento WO-A-99/21536 (BTG International Limited) . La composición de revestimiento comprende una mezcla de amilosa y un polímero peliculígeno insoluble en agua que se forma a partir de una material de polímero celulósico o de acrilato insoluble en agua. Como con EP-A-0502032, se aclara que la degradación de los materiales celulósicos in vivo, en general, no es dependiente del pH y se prefiere que esto también sea cierto para los materiales de acrilato. Parece que la memoria descriptiva de la PCT contenga un error tipográfico, debido a que indica que una forma preferida del material de acrilato es "Eudragit L cuya degradación es independiente del pH". Se cree que esto debe referirse a "Eudragit® RL" cuya degradación es en efecto independiente del pH. No puede pretender referirse a Eudragit® L, ya que la degradación de este polímero es dependiente del pH.

El documento WO-A-99/25325 (BTG International Limited) también divulga un revestimiento de liberación retardada que comprende amilosa y (preferiblemente) etilcelulosa o alternativamente un polímero de acrilato cuya degradación es independiente del pH. La composición de revestimiento también incluye un plastificante y el método encuentra una aplicación particular en la preparación de formas de dosificación que comprenden materiales activos que son inestables a temperaturas por encima de 60°C, ya que la composición se forma a temperaturas inferiores a esta. Debe apuntarse que esta referencia también incluye el error tipográfico relativo a Eudragit® L descrito anteriormente.

Los inventores apuntan que las formulaciones divulgadas en las referencias de BTG analizadas anteriormente usan en los revestimientos amilosa en lugar de almidón y que la liberación desde las formulaciones es sostenida a lo largo de una porción del intestino.

El documento WO-A-03/068196 (Alizyme Theraputics. Ltd) divulga un revestimiento de liberación retardada específico para el material bioactivo metasulfobenzoato sódico de prednisolona, que comprende amilosa cristalina, etilcelulosa y sebacato de dibutilo.

El uso de polisacáridos distintos a la amilosa amoría en un revestimiento de liberación retardada se divulga en el documento GBA-2367002 (British Sugar PLC) . Ejemplos incluyen goma de guar, goma de karaya, goma de tragacanto y goma de xantano. Micropartículas de estos polisacáridos se dispersan en una matriz de polímero peliculígeno insoluble en agua, formada, por ejemplo, a partir de un derivado de celulosa, un polímero acrílico o una lignina.

El documento WO-A-01/76562 (Tampereen Patenttitoimisto Oy) divulga una formulación farmacéutica peroral que contiene un fármaco y un quitosano (un polisacárido obtenido de la quitina) para controlar su liberación. El fármaco y el quitosano se mezclan en una mezcla de polvo mecánico homogéneo que se granula y a continuación opcionalmente se forma como comprimidos. La granulación se puede realizar con un polímero entérico (tal como un copolímero de ácido metacrílico) o los gránulos se pueden proveer de un revestimiento entérico poroso.

El documento WO-A-2004/052339 (Salvona LLC) divulga un sistema de liberación de fármacos dependiente del pH que es un polvo suelto de nanoesferas hidrófobas sólidas que comprenden un fármaco encapsulado en una... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de fármaco de liberación retardada para el aporte de un fármaco al colon, que comprende una partícula con un núcleo y un revestimiento para el núcleo, comprendiendo el núcleo un fármaco y comprendiendo el revestimiento una mezcla de un primer material que es sensible al ataque por bacterias colónicas y un segundo material que tiene un umbral de pH a pH 5 o superior, en la que el primer material comprende un polisacárido seleccionado del grupo que consiste en almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenina; escleroglucano; quitina; curdulano y levano, en la que la liberación del fármaco se retarda hasta el colon y en la que el umbral de pH del segundo material es el pH por debajo del cual es insoluble y al cual o por encima del cual es soluble.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el polisacárido es almidón que comprende al menos 35% de amilosa.

3. Una formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el segundo material es un material polimérico peliculígeno.

4. Una formulación según la reivindicación 3, en la que el segundo material es un polímero de acrilato.

5. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el segundo material es un copolímero aniónico de ácido (met) acrílico y éster alquílico C1-4 de ácido (met) acrílico.

6. Una formulación según la reivindicación 5, en la que el segundo material es un copolímero aniónico de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico en el que la relación de ácido metacrílico a éster metílico de ácido metacrílico es 1:2.

7. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el segundo material es un polímero de celulosa o un polímero basado en polivinilo.

8. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción del primer material al segundo material es hasta 50:50.

9. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción del primer material al segundo material es hasta 35:65.

10. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diámetro mínimo de la partícula es al menos 5 x 10-4 m.

11. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el grosor del revestimiento según se mide mediante la ganancia de peso teórica ("GPT") de la formulación revestida es de 5 a 10%.

12. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el grosor del revestimiento según se mide mediante la ganancia de peso teórica ("GPT") de la formulación revestida es de 15 a 35%.

13. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el revestimiento tiene un grosor de 10 μm a 150 μm.

14. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco comprende al menos un grupo ácido.

15. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco es un agente antiinflamatorio.

16. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el fármaco es un esteroide.

17. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el fármaco es un agente antineoplástico.

18. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en un método de tratamiento médico del cuerpo de un ser humano o un animal mediante terapia.

19. Uso de una formulación según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

20. Uso de una formulación según la reivindicación 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma.

21. Uso de una formulación según la reivindicación 15, en el que el fármaco antiinflamatorio es ácido 5aminosalicílico, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis de un carcinoma.

22. Un método para preparar una formulación de fármaco de liberación retardada según la reivindicación 1, comprendiendo dicho método:

formar un núcleo que comprende un fármaco; y

revestir el núcleo con una preparación de revestimiento de polímero que comprende una mezcla de un primer 5 material que es sensible al ataque por bacterias colónicas y un segundo material que tiene un umbral de pH a pH 5 o superior,

en el que el primer material comprende un polisacárido seleccionado del grupo que consiste en almidón; amilosa; amilopectina; quitosano; sulfato de condroitina; ciclodextrina; dextrano; pululano; carragenina; escleroglucano; quitina; curdulano y levano.

23. Un método según la reivindicación 22, en el que el núcleo se reviste por pulverización con dicha preparación de revestimiento de polímero.

24. Un método según la reivindicación 22 o la reivindicación 23, que comprende:

formar una dispersión acuosa de dicho primer material; formar una solución alcohólica o acuosa de dicho segundo material; y añadir al menos una porción de dicha dispersión acuosa de dicho primer material a al 15 menos una porción de dicha solución alcohólica o acuosa de dicho segundo material para formar dicha preparación de revestimiento de polímero.