Uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que es al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos - el agonista opioide y el antagonista opioide - se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada,

que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que comprende un material hidrófobo que incluye

al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y

al menos un alcohol graso o un ácido graso seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36,

y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide,

para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende un agonista opioide a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa, que comprende los pasos de:

a) triturar la formulación de una forma de dosificación, empleando un triturador de píldoras o un mortero de comprimidos, o dos cucharas, en donde la trituración se lleva a cabo en al menos 4 ocasiones usando las cucharas, b) extraer la formulación triturada de una forma de dosificación en una cuchara, usando 2 ml de agua potable hirviendo como agente de extracción y un encendedor de cigarrillos como medio de calentamiento durante el periodo de tiempo necesario para llevar el agua a ebullición, y

c) filtrar la solución usando algodón,

en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 20 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación, y en donde el agonista opioide es hidrocloruro de oxicodona y el antagonista opioide es hidrocloruro de naloxona, que se encuentran presentes en la forma de dosificación en una proporción cuantitativa de 2:1.

Formas de dosificación resistentes a la manipulación

Campo técnico

La presente invención se dirige a la prevención del uso ilícito de formas de dosificación de agonistas opioides. En particular, la presente invención se dirige a la prevención del uso ilícito de formas de dosificación de oxicodona.

Antecedentes

En ocasiones, los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis determinada de un agonista opioide puede ser más potente cuando se administra por vía parenteral, comparada con la misma dosis administrada por vía oral. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas para destinar el agonista opioide que contienen a un uso ilícito. Los toxicómanos intentan, a veces, obtener efectos euforizantes mediante la manipulación de formulaciones farmacéuticas para acelerar su inicio de acción. En algunas ocasiones, los usuarios de drogas trituran o someten las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada a procedimientos de extracción con disolventes para transformar el opioide contenido en las mismas en una sustancia de liberación inmediata tras su administración oral o parenteral.

La manera más rudimentaria de lograrlo es triturar la forma de dosificación hasta obtener un polvo fino, con el objetivo de conseguir que el ingrediente activo tenga mayor disponibilidad. Los toxicómanos por vía oral mastican y/o tragan el material, en tanto que los usuarios por vía nasal trituran las formulaciones para inhalarlas.

Además de las técnicas de “manipulación directa” citadas más arriba, los toxicómanos más avezados pueden utilizar también diversas técnicas de “química de cocina” en un intento de aislar por completo el ingrediente activo de la

matriz de formulación. Uno de estos métodos consiste en la extracción en una única fase en medios habitualmente disponibles tales como agua o etanol, y sus mezclas.

En las formas de dosificación de agonistas opioides se puede utilizar una cantidad efectiva de un antagonista opioide para inducir una resistencia a la manipulación. Los antagonistas opioides tienen la acción de antagonizar el efecto de los agonistas opioides. Las formas de dosificación orales terapéuticamente eficaces, pero resistentes a la manipulación, necesitan ser eficaces cuando se utilizan correctamente, y suficientemente ineficaces, es decir, el agonista opioide debe carecer del efecto suficiente para el uso ilícito, por ejemplo, por trituración y extracción de la forma de dosificación para obtener un extracto del agonista opioide para la administración parenteral. Para impedir el uso ilícito de una forma de dosificación que comprende un agonista opioide y un antagonista opioide – destinado a promover la resistencia a la manipulación – se debe evitar que con la extracción de la forma de dosificación se logre separar el agonista opioide del antagonista opioide.

La naloxona es un ejemplo de un antagonista opioide conocido, capaz de antagonizar el efecto de, por ejemplo, la oxicodona. La administración oral de la combinación de Oxicodona/Naloxona da como resultado la liberación y absorción de ambos principios activos. Debido al elevado metabolismo de primer paso, la naloxona posee una baja biodisponibilidad oral, en tanto que la oxicodona es activa y muestra disponibilidad sistémica. La forma de dosificación es efectiva cuando se utiliza del modo previsto, a saber, cuando se administra por vía oral a modo, por ejemplo, de una forma de dosificación de liberación controlada.

En caso de abuso por vía nasal o intravenosa, no se produce metabolismo de primer paso. Ambos principios activos muestran disponibilidad sistémica y la naloxona antagoniza la acción farmacológica de la oxicodona. Por lo tanto, la combinación inhibe su abuso intravenoso y nasal.

Para impedir el uso ilícito de formas de dosificación de un agonista opioide/antagonista opioide, se debe evitar la separación del agonista opioide del antagonista opioide mediante el empleo de los métodos de extracción habitualmente usados por toxicómanos, es decir, la llamada “química de cocina” (o casera) .

La solicitud de patente internacional WO 03/084504 describe preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida, de utilidad en el tratamiento del dolor, que comprenden oxicodona y naloxona, en las que la oxicodona no se extrae fácilmente de la mezcla con naloxona, reduciendo de esta forma las posibilidades de abuso.

Objetos y resumen de la invención

La presente invención se dirige a la prevención de la separación del agonista opioide del antagonista opioide a partir de formas de dosificación que comprenden el agonista opioide y el antagonista opioide, por métodos simples de extracción como los usados habitualmente por los toxicómanos.

Debido al carácter ilegal de estas actividades, los métodos de abuso de productos farmacéuticos no están estandarizados. Las técnicas experimentales utilizadas han sido diseñadas para simular los métodos de abuso conocidos en general.

El modo más rudimentario para lograr la disponibilidad del ingrediente activo consiste en triturar la forma de dosificación hasta obtener un polvo fino. Métodos favoritos para manipular formas de dosificación orales que contienen opioides son el uso indebido por vía intravenosa y la extracción simple en una sola etapa.

Un objeto de la invención es evitar la separación del agonista opioide, hidrocloruro de oxicodona, del antagonista opioide, hidrocloruro de naloxona, a partir de una forma de dosificación que comprende el agonista opioide y el antagonista opioide, en un grado suficiente para que su abuso carezca de atractivo.

Un objeto de la invención es impedir la extracción selectiva del agonista opioide desde la forma de dosificación que comprende hidrocloruro de oxicodona e hidrocloruro de naloxona.

La presente invención se dirige al uso de una cantidad de hidrocloruro de naloxona en una cantidad suficiente al menos para antagonizar de manera sustancial una cantidad terapéutica de hidrocloruro de oxicodona cuando ambos

- el agonista opioide y el antagonista opioide - se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una matriz homogénea de liberación controlada, que comprende un material hidrófobo e incluye al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y al menos un alcohol graso o un ácido graso, seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36, y dicha cantidad terapéutica del agonista opioide y dicha cantidad suficiente del antagonista opioide en una proporción cuantitativa de 2:1.

La diferencia observada entre las cantidades relativas de agonista opioide y antagonista opioide extraídas por un ensayo de extracción, basadas en las cantidades totales presentes antes de la extracción en la forma de dosificación extraída, es útil para describir la capacidad de separación por extracción del agonista opioide del antagonista opioide. La diferencia (º puntos % de las cantidades relativas extraídas) debe ser suficientemente pequeña para impedir la euforia que espera normalmente el toxicómano del uso del extracto por vía intravenosa, o no debe haber ninguna diferencia, o la cantidad relativa de antagonista extraído debe ser mayor que la cantidad relativa del agonista extraído.

Según una forma de realización, la invención se dirige al uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que sea al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos – el agonista opioide y el antagonista opioide – se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que incluye un material hidrófobo y que comprende al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y al menos un alcohol graso o un ácido graso, seleccionado de alcoholes o ácidos grasos C12 a C36, y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide, para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende el agonista opioide, a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que es al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos – el agonista opioide y el antagonista opioide – se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que comprende

un material hidrófobo que incluye

al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y

al menos un alcohol graso o un ácido graso seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36,

y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide,

para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende un agonista opioide a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa, que comprende los pasos de:

a) triturar la formulación de una forma de dosificación, empleando un triturador de píldoras o un mortero de comprimidos, o dos cucharas, en donde la trituración se lleva a cabo en al menos 4 ocasiones usando las cucharas,

b) extraer la formulación triturada de una forma de dosificación en una cuchara, usando 2 ml de agua potable hirviendo como agente de extracción y un encendedor de cigarrillos como medio de calentamiento durante el periodo de tiempo necesario para llevar el agua a ebullición, y

c) filtrar la solución usando algodón,

en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 20 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación, y en donde el agonista opioide es hidrocloruro de oxicodona y el antagonista opioide es hidrocloruro de naloxona, que se encuentran presentes en la forma de dosificación en una proporción cuantitativa de 2:1.

2. Uso según la reivindicación 1 para impedir la formación de un extracto, en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 15 puntos %, preferentemente más de 12 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación.

3. Uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que es al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos – el agonista opioide y el antagonista opioide – se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que comprende

un material hidrófobo que incluye

al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y

al menos un alcohol graso o un ácido graso seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36,

y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide,

para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende un agonista opioide a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa, que comprende los pasos de:

a) triturar la formulación de una forma de dosificación, empleando un triturador de píldoras o un mortero de comprimidos, o dos cucharas, en donde la trituración se lleva a cabo en al menos 4 ocasiones usando las cucharas,

b) extraer la formulación triturada de una forma de dosificación en una cuchara, usando 2 ml de agua desionizada hirviendo como agente de extracción y un encendedor de cigarrillos como medio de calentamiento durante el periodo de tiempo necesario para llevar el agua a ebullición, y

c) filtrar la solución usando algodón, en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 15 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación, y en donde el agonista opioide es hidrocloruro de oxicodona y el antagonista opioide es hidrocloruro de naloxona, que se encuentran presentes en la forma de dosificación en una proporción cuantitativa de 2:1.

4. Uso según la reivindicación 3 para impedir la formación de un extracto, en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 10 puntos %, preferentemente más de 7 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación.

5. Uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que es al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos – el agonista opioide y el antagonista opioide – se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que comprende

un material hidrófobo que incluye

al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y

al menos un alcohol graso o un ácido graso seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36,

y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide,

para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende el agonista opioide a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa, que comprende los pasos de:

a) triturar la formulación de 10 formas de dosificación, empleando un triturador de píldoras,

b) extraer dicha formulación triturada en un vial de vidrio, usando 10 ml de un disolvente de extracción seleccionado del grupo consistente en agua desionizada, ácido clorhídrico (2N) , ácido acético (2N) , solución de hidróxido sódico (0, 1N, 0, 5N, 1N, 2N) y etanol (al 40%) , y agitar durante al menos 15 minutos al menos a temperatura ambiente,

en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 10 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación, y en donde el agonista opioide es hidrocloruro de oxicodona y el antagonista opioide es hidrocloruro de naloxona, que se encuentran presentes en la forma de dosificación en una proporción cuantitativa de 2:1.

6. Uso según la reivindicación 5 para impedir la formulación de un extracto, en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 5 puntos % o más de 3 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total del agonista opioide en la forma de dosificación.

7. Uso según las reivindicaciones 5 o 6 para impedir la formación de un extracto, en donde la agitación se lleva a cabo durante 120 minutos.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para impedir la formación de un extracto, en donde se usa agua desionizada como disolvente de extracción, y durante la extracción el agua desionizada se calienta a 50ºC, preferentemente a 75ºC y, de manera muy especialmente preferida, a 100ºC durante 5 minutos.

9. Uso de una cantidad de un antagonista opioide en una cantidad que es al menos suficiente para antagonizar sustancialmente una cantidad terapéutica de un agonista opioide cuando ambos – el agonista opioide y el antagonista opioide – se administran simultáneamente por vía intravenosa como una forma de dosificación de liberación controlada, que comprende una formulación de matriz homogénea de liberación controlada que comprende

un material hidrófobo que incluye

al menos un polímero hidrófobo, en donde el polímero hidrófobo es etilcelulosa, y

al menos un alcohol graso o un ácido graso seleccionado de alcoholes o ácidos alifáticos C12 a C36, y dicha cantidad terapéutica de un agonista opioide y dicha cantidad suficiente de un antagonista opioide,

para impedir la formación de un extracto de la citada formulación de matriz de liberación controlada que comprende un agonista opioide, a través de un procedimiento de extracción de una sola etapa, que comprende los pasos de:

a) calentar agua desionizada a 70ºC,

b) agregar la formulación intacta de una forma de dosificación y agitar durante 15 minutos,

c) separar el extracto,

en donde el antagonista opioide se encuentra presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 15 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total de agonista opioide en la forma de dosificación, y en donde el agonista opioide es hidrocloruro de oxicodona y el antagonista opioide es hidrocloruro de naloxona, que se encuentran presentes en la forma de dosificación en una proporción cuantitativa de 2:1.

10. Uso según la reivindicación 9 para impedir la formación de un extracto, en donde el antagonista opioide está presente en dicho extracto en una cantidad porcentual en peso, basada en la cantidad total del antagonista opioide en la forma de dosificación, que es más de 10 puntos % menor que la cantidad porcentual en peso del agonista opioide presente en el extracto, basada en la cantidad total del agonista opioide en la forma de dosificación.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación se prepara por una etapa de extrusión por fusión para formar una matriz homogénea.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de etilcelulosa es menor que 20% (en peso) , preferentemente menor que 15% (en peso) y, de manera muy especialmente preferida, menor que 10% (en peso) pero mayor que 5% (en peso) de la formulación de matriz.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alcohol graso o el ácido graso se seleccionan de alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, ácido esteárico, ácido palmítico y mezclas de los mismos.

14. Uso según la reivindicación 13, en donde la cantidad de alcohol o ácido alifático C12 a C36 es de al menos 5%, más preferentemente de al menos 10% (en peso) , más preferentemente de al menos 15% (en peso) y, de manera muy especialmente preferida, de 20% a 25% (en peso) de la formulación de matriz.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de etilcelulosa es menor que 10% (en peso) de la formulación de matriz, y comprende alcohol estearílico en una cantidad de entre 20% y 25% (en peso) , y hidrocloruro de oxicodona e hidrocloruro de naloxona en una proporción cuantitativa de 2:1.