Formas cristalinas de Febuxostat.

Una forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F10, caracterizada por los datos seleccionados entre:

(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6,7°, 7,7°, 12,8°, 13,3° y 20,0° ± 0,2° 2θ;

(b) un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 112,7, 125,7, 132,4 y 168,3 ± 0,2 ppm;

(c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señalque presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a180 ppm de 11,7, 24,7, 31,4 y 67,3 ± 0,1 ppm;

y las combinaciones de los mismos.

Formas cristalinas de Febuxostat

Campo de la invención La presente invención incluye formas cristalinas del ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico.

Antecedentes de la invención Febuxostat, ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil) -4-metiltiazol-5-carboxílico, que tiene la siguiente fórmula;

es un inhibidor de la xantina oxidasa (XO) indicado para el tratamiento de hiperuricemia crónica en pacientes con gota. Febuxostat no se recomienda para el tratamiento de hiperuricemia asintomática. Febuxostat se administra en forma de comprimidos que se comercializan en los Estados Unidos de América y en la Unión Europea con el nombre de ULORIC®.

El documento de publicación de Patente PCT Nº WO 1992/109279 describe Febuxostat. El documento de publicación de Patente PCT Nº WO 1999/065885, el documento de publicación de Patente PCT Nº WO 2003/082279, el documento de publicación de Patente PCT Nº WO 2008/067773, los documentos CN 100546985,

CN 101139325, CN 101085761, CN 101412700, CN 101386605, CN101648926, CN101671314, CN 101684107 y Heterocycles, 47, 2, 857-864 describen formas cristalinas de Febuxostat incluyendo las formas A, B, C, D, G, H, I, J, K y M, así como una forma amoría.

La presente invención se refiere a las propiedades físicas de estado sólido de Febuxostat, ácido 2-[3-ciano-4- (2metilpropoxi) fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico. Estas propiedades se pueden ver influidas por el control de las condiciones en las que se obtiene el ácido 2-[3-ciano-4- (2-metilpropoxi) fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico en forma sólida.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una molécula sencilla puede dar lugar a una diversidad de polimorfos que tienen estructuras cristalinas y propiedades físicas distintas como punto de fusión, comportamiento térmico (por ejemplo medido mediante análisis termogravimétrico - "TGA", o calorimetría diferencial de barrido - "DSC") , patrón de difracción de rayos X, huella dactilar de absorción infrarroja, y espectro de RMN en estado sólido. Una o más de estas técnicas se puede usar para distinguir las diferentes formas polimórficas de un compuesto.

El descubrimiento de nuevas formas polimórficas y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tienen propiedades de elaboración deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de 30 elaboración, estabilidad de almacenamiento, facilidad de purificación o como formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil pueden proporcionar la oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Esto amplía el repertorio de materiales de que dispone un científico de la formulación para la optimización de la formulación, por ejemplo al proporcionar un producto con diferentes 35 propiedades, por ejemplo, mejores características de elaboración o manipulación, una mejora del perfil de disolución,

o una mejora del período de validez. Al menos por estas razones, existe una necesidad de polimorfos adicionales de Febuxostat.

Sumario de la invención En una realización, la presente invención desvela Febuxostat cristalino, designado como Forma F1. La Forma F1 se puede caracterizar por los datos seleccionados entre: un patrón de DRX de polvo con picos a 5, 8°, 6, 8°, 8, 1°, 11, 8° y 17, 4° ± 0, 2° 28; un patrón de DRXP básicamente como se representa en la Figura 1; un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 123, 8, 163, 1 y 168, 5 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 23, 4, 62, 7 y 68, 1 ± 0, 1 ppm; un espectro de RMN 13C en 45 estado sólido básicamente como se representa en las Figuras 2 o 3; y las combinaciones de los mismos.

En otra realización, la presente invención incluye Febuxostat cristalino, designado como Forma F2. La Forma F2 se puede caracterizar por los datos seleccionados entre: un patrón de DRX de polvo con picos a 3, 0°, 5, 9°, 8, 8°, 11, 8° y 12, 5° ± 0, 2° 28; un patrón de DRXP básicamente como se representa en la Figura 4 o en la Figura 5; un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 112, 3, 163, 9, 168, 8 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 11, 5, 63, 1 y 68, 0 ± 0, 1 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido básicamente como se representa en las Figuras 6 o 7; y las combinaciones de los mismos.

En aún otra realización, la presente invención incluye Febuxostat cristalino, designado como Forma F10. La Forma F10 se puede caracterizar por los datos seleccionados entre: un patrón de difracción de rayos X de polvo que tienen picos a 6, 7°, 7, 7°, 12, 8°, 13, 3° y 20, 0° ± 0, 2 °28; un patrón de difracción de rayos X de polvo básicamente como se representa en la Figura 8; un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 112, 7, 125, 7, 132, 4 y 168, 3 ± 0, 2 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 11, 7, 24, 7, 31, 4 y 67, 3 ± 0, 1 ppm; un espectro de RMN 13C en estado sólido básicamente como se representa en las Figuras 9 o 10; y las combinaciones de los mismos.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cualquiera,

o una combinación, de las Formas cristalinas de Febuxostat descritas anteriormente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona una cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores para su uso en el tratamiento de hiperuricemia en pacientes con gota. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de una cualquiera de las formas de Febuxostat descritas anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperuricemia en pacientes con gota.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F1 de Febuxostat.

La Figura 2 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F1 de Febuxostat en el intervalo de 0200 ppm.

La Figura 3 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F1 de Febuxostat en el intervalo de 100200 ppm.

La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F2 de Febuxostat.

La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F2 de Febuxostat.

La Figura 6 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F2 de Febuxostat en el intervalo de 0200 ppm.

La Figura 7 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F2 de Febuxostat en el intervalo de 10035 200 ppm.

La Figura 8 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F10 de Febuxostat.

La Figura 9 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F10 de Febuxostat en el intervalo de 0200 ppm.

La Figura 10 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F10 de Febuxostat en el intervalo de 40 100-200 ppm.

La Figura 11 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F3 de Febuxostat.

La Figura 12 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F3 de Febuxostat en el intervalo de 0200 ppm.

La Figura 13 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F3 de Febuxostat en el intervalo de 45 100-200 ppm.

La Figura 14 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F4 de Febuxostat.

La Figura 15 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F4 de Febuxostat en el intervalo de 0200 ppm.

La Figura 16 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F4 de Febuxostat en el intervalo de 50 100-200 ppm.

La Figura 17 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F5 de Febuxostat.

La Figura 18 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F6 de Febuxostat.

La Figura 19 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma F7 de Febuxostat.

La Figura 20 muestra un espectro de RMN 13C en estado sólido de la Forma F7 de Febuxostat en el intervalo... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F10, caracterizada por los datos seleccionados entre:

(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6, 7°, 7, 7°, 12, 8°, 13, 3° y 20, 0° ± 0, 2° 28;

(b) un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 112, 7, 125, 7, 132, 4 y 168, 3 ± 0, 2 ppm;

(c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 11, 7, 24, 7, 31, 4 y 67, 3 ± 0, 1 ppm;

y las combinaciones de los mismos.

2. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F10, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por 10 un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 6, 7°, 7, 7°, 12, 8°, 13, 3° y 20, 0° ± 0, 2°28.

3. La forma cristalina de Febuxostat designada Forma F10, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además por picos de difracción de rayos X de polvo a 3, 3°, 16, 3°, 16, 9°, 24, 5° y 25, 8° ± 0, 2°28.

4. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F10, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo básicamente como se representa en la Figura 8.

5. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F10, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un espectro de RMN 13C en estado sólido básicamente como se representa en las Figuras 9 o 10.

6. Una forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F2, caracterizada por los datos seleccionados entre:

(a) un patrón de DRX de polvo con picos a 3, 0°, 5, 9°, 8, 8°, 11, 8° y 12, 5° ± 0, 2° 28;

(b) un espectro de RMN 13C en estado sólido con señales a 112, 3, 163, 9, 168, 8 ± 0, 2 ppm;

(c) un espectro de RMN 13C en estado sólido que tiene diferencias de desplazamiento químico entre la señal que presenta el menor desplazamiento químico y otra en el intervalo de desplazamiento químico de 100 a 180 ppm de 11, 5, 63, 1 y 68, 0 ± 0, 1 ppm;

y las combinaciones de los mismos.

7. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F2, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada 25 además por picos adicionales de difracción de rayos X de polvo a: 13, 1°, 14, 7°, 17, 5°, 24, 4° y 25, 2° ± 0, 2° 28.

8. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F2, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo básicamente como se representa en las Figuras 4 o 5.

9. La forma cristalina de Febuxostat, designada Forma F2, de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por un espectro de RMN 13C en estado sólido básicamente como se representa en las Figuras 6 o 7.

10. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de Febuxostat de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. La forma cristalina de Febuxostat de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como formulación farmacéutica.

12. Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende la combinación de la

forma cristalina de Febuxostat de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de hiperuricemia en pacientes con gota.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de un paciente 40 con gota.