Forma de dosificación farmacéutica de múltiples componentes.

Una forma multicomponente de dosificación farmacéutica (61) que comprende un montaje de compartimento(62) de la cápsula-unidad enlazadora-compartimento (64) de la cápsula en el que cada compartimento (62) de lacápsula tiene una base cerrada por una pared base,

paredes laterales que se prolongan desde la pared base y unaembocadura abierta, y habiendo un compartimento (62, 64) de la cápsula que contiene una sustancia fármaco quepuede liberar su sustancia fármaco en el entorno gastrointestinal, los dos compartimentos (62, 64) de la cápsulaestán unidos entre sí por una unidad enlazadora (63) colocada entre pares adyacentes de dichos compartimentos(62, 64) de la cápsula, caracterizada por:

estar la unidad enlazadora (63) en forma de una pieza de pared sólida con piezas conectables machorefrentadas en sentido contrario (68, 69) que conectan a modo de macho y hembra con la embocadura abiertade los dos compartimentos de la cápsula (62, 64) para de ese modo formar dicho montaje (61),

tener cada pieza conectable macho (68, 69) una superficie de apoyo (612) para definir y limitar la extensión a laque cada pieza macho (68, 69) puede prolongarse en el interior de la embocadura abierta de un compartimento(62, 64) de la cápsula apoyándose contra el reborde de la embocadura abierta del compartimento (62, 64) de lacápsula cuando la pieza macho (68, 69) se prolonga en una extensión adecuada en el interior de la embocaduraabierta del compartimento de la cápsula,

estar un compartimento de la cápsula (62, 64) y la unidad enlazadora (63) conectados entre sí mediante unasoldadura en la forma de dosificación montada (61) y siendo mantenidos unidos por la soldadura al menosantes de la administración a un paciente.

Forma de dosificación farmacéutica de múltiples componentes.

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, siendo una forma de dosificación que comprende un montaje de compartimento de la cápsula-unidad enlazadora-compartimento de la cápsula para la dosificación oral.

Se conocen varios tipos de forma de dosificación farmacéutica para la dosificación oral. Las cápsulas farmacéuticas son muy conocidas, siendo generalmente proyectadas para la dosificación oral. Tales cápsulas comprenden, generalmente, una pared envolvente de un material polimérico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ingerible oralmente, tal como la gelatina, aunque también se conocen otros materiales para las paredes de la cápsula, por ejemplo polímeros basados en el almidón y la celulosa. Tales cápsulas tienen, generalmente, paredes blandas fabricadas para la elaboración fabricación de una película sobre un conformador de cápsulas, que después se deja que se seque. También se conocen cápsulas de pared rígida fabricadas mediante moldeo por inyección, véanse, por ejemplo, los documentos US 4576284, US 4591475, US 4655840, US 4738724 y US 4790881 (todos de Warner Lambert) . En éstos se describen estructuras específicas de cápsulas fabricadas de gelatina, almidón y otros polímeros, y métodos de fabricarlos mediante moldeo por inyección de mezclas polímero hidrófilo-agua. El

documento US 4576284 describe, específicamente, cápsulas de este tipo provistas de un capuchón que cierra la cápsula, y que se forma in situ sobre la cápsula rellenada al moldear. El documento US 4738724 describe una amplia gama de formas y piezas de una cápsula rígida.

El documento US 5074426 describe cápsulas divisibles que comprenden dos compartimentos de una cápsula cerrada conectados entre sí de forma divisible. El documento US 4738817 describe cápsulas de dos compartimentos que comprenden dos compartimentos de embocadura abierta conectados por un enlazador. El documento US 5674530 describe un método de fabricar un sistema de distribución de un fármaco que incluye las etapas de rellenar una primera mitad de cápsula permeable al agua con un fármaco y un agente osmótico y que tapona un extremo abierto de la cápsula. También se conocen cápsulas de múltiples compartimentos, incluidas las del tipo en las que cada compartimento tiene diferentes características de liberación del fármaco o, por ejemplo, contiene una diferente

sustancia o formulación del fármaco, por ejemplo, las de los documentos US 4738724 (Warner-Lambert) , US 5672359 (Universidad de Kentucky) , US 5443461 (Alza Corp.) , WO 9516438 (Cortecs Ltd.) , WO 9012567 (Helminthology Inst.) , DE-A-3727894, BE 900950 (Warner Lambert) , FR 2524311, NL 7610038 (Tapanhony NV) , FR 28646 (Pluripharm) , US 3228789 (Glassman) , US 3186910 (Glassman) entre otros. El documento US 4738817 describe una cápsula de múltiples compartimentos con una estructura similar a las de los documentos US 3228789 y US 3186910, fabricada de agua-gelatina plastificada.

También se conocen formas de dosificación farmacéutica que comprenden una matriz de un polímero sólido, en el que una sustancia fármaco está dispersa, incrustada o disuelta como una solución sólida. Tales matrices pueden conformarse mediante un proceso de moldeo por inyección. Esta tecnología se trata en Cuff G. y Raouf F., Pharmaceutical Technology junio 1998, pág. 96-106. Algunas formulaciones específicas para tales formas de

dosificación se describen, por ejemplo, en los documentos US 4.678.516; US 4.806.337; US 4.764.378; US 5.004.601; US 5.135.752; US 5.244.668; US 5.139.790; US 5.082.655 entre otros; en los que se usa una matriz de polietilenglicol (“PEG”) y las formas de dosificación sólida se fabrican mediante moldeo por inyección.

Un objeto de esta invención es proporcionar una forma de dosificación farmacéutica alternativa y mejorada que proporcione, entre otras, mayor flexibilidad en la producción de una forma de dosificación adaptada a los requisitos de administración específicos de un paciente, y facilitar la fabricación. Otros objetivos y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción.

La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica multicomponente que comprende un montaje de compartimento de la cápsula-unidad enlazadora-compartimento de la cápsula en el que cada compartimento de la cápsula tiene una base cerrada mediante una pared base, paredes laterales que se prolongan 45 desde la pared base y una embocadura abierta, y estando un compartimento de la cápsula conteniendo una sustancia fármaco que puede liberar su sustancia fármaco en el entorno gastrointestinal, los dos compartimentos de la cápsula están unidos entre sí mediante una unidad enlazadora colocada entre pares adyacentes de dichos compartimentos de la cápsula, caracterizada por estar la unidad enlazadora en forma de una pieza de pared sólida con piezas conectables macho refrentadas en sentido contrario que conectan de una manera machihembrada con la embocadura abierta de los dos compartimentos de la cápsula para así formar dicho montaje, teniendo cada pieza conectable macho una superficie de apoyo que define y limita la extensión en la que cada pieza macho puede prolongarse dentro de la embocadura abierta de un compartimento de la cápsula mediante el apoyo sobre el reborde de la embocadura abierta del compartimento de la cápsula cuando la pieza macho se prolonga en una prolongación adecuada en el interior de la embocadura abierta del compartimento de la cápsula, estando un compartimento de la

55 cápsula y la unidad enlazadora conectados entre sí mediante una soldadura en la forma de dosificación montada y siendo mantenidos unidos por la soldadura al menos antes de la administración a un paciente.

La naturaleza conectable de estas subunidades permite de forma ventajosa varias subunidades con diferentes características de liberación del fármaco y/o de los contenidos que se montarán y conectarán entre sí para producir una forma de dosificación. Esto puede facilitar la rápida elaboración de prototipos de una forma de dosificación que

comprende una combinación de diferentes sustancias fármacos en las subunidades respectivas, y/o combinaciones de las mismas o diferentes sustancias fármaco con diferentes características de liberación, mientras se simplifica el procedimiento de formulación.

En una primera realización de esta invención, la forma de dosificación farmacéutica comprende una pluralidad de compartimentos de la cápsula cada uno de ellos unido y físicamente separado de al menos el compartimento adyacente mediante una pared fabricada de un material polimérico farmacéuticamente aceptable, estando los compartimentos adyacentes conectados entre sí en una forma de dosificación montada y estando retenidos juntos por el enlazador al menos antes de la administración a un paciente, conteniendo uno o más de los compartimentos una sustancia fármaco, y en donde el enlazador está provisto de una soldadura entre piezas de la forma de dosificación montada, adecuadamente entre piezas inmediatamente adyacentes.

De forma adecuada, en la forma de dosificación montada de esta primera realización hay dos de estos compartimentos de la cápsula.

En una segunda realización de esta invención, la forma de dosificación farmacéutica que comprende un montaje compartimento de la cápsula-unidad enlazadora-compartimento de la cápsula que están conectados entre sí en la forma de dosificación montada y que se mantienen unidos por la conexión al menos antes de la administración a un paciente, siendo al menos una de las subunidades una subunidad sólida que comprende una matriz sólida de un polímero que contiene una sustancia fármaco, siendo el polímero soluble, dispersable o desintegrable en el entorno gastrointestinal del paciente para liberar, de ese modo, la sustancia fármaco, y en donde la conexión está proporcionada por una soldadura entre las piezas de la forma de dosificación montada.

En una forma de esta segunda realización todas las subunidades en la forma de dosificación de esta invención pueden ser subunidades sólidas, por ejemplo, dos o más de tales subunidades sólidas, por ejemplo, tres de tales subunidades sólidas.

En otra forma de esta segunda realización, una o más de las subunidades comprende una subunidad sólida, y una o más de las otras subunidades puede comprender un compartimento... [Seguir leyendo]

1. Una forma multicomponente de dosificación farmacéutica (61) que comprende un montaje de compartimento

(62) de la cápsula-unidad enlazadora-compartimento (64) de la cápsula en el que cada compartimento (62) de la cápsula tiene una base cerrada por una pared base, paredes laterales que se prolongan desde la pared base y una embocadura abierta, y habiendo un compartimento (62, 64) de la cápsula que contiene una sustancia fármaco que puede liberar su sustancia fármaco en el entorno gastrointestinal, los dos compartimentos (62, 64) de la cápsula están unidos entre sí por una unidad enlazadora (63) colocada entre pares adyacentes de dichos compartimentos (62, 64) de la cápsula, caracterizada por:

estar la unidad enlazadora (63) en forma de una pieza de pared sólida con piezas conectables macho refrentadas en sentido contrario (68, 69) que conectan a modo de macho y hembra con la embocadura abierta de los dos compartimentos de la cápsula (62, 64) para de ese modo formar dicho montaje (61) ,

tener cada pieza conectable macho (68, 69) una superficie de apoyo (612) para definir y limitar la extensión a la que cada pieza macho (68, 69) puede prolongarse en el interior de la embocadura abierta de un compartimento (62, 64) de la cápsula apoyándose contra el reborde de la embocadura abierta del compartimento (62, 64) de la cápsula cuando la pieza macho (68, 69) se prolonga en una extensión adecuada en el interior de la embocadura abierta del compartimento de la cápsula,

estar un compartimento de la cápsula (62, 64) y la unidad enlazadora (63) conectados entre sí mediante una soldadura en la forma de dosificación montada (61) y siendo mantenidos unidos por la soldadura al menos antes de la administración a un paciente.

2. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por una soldadura ultrasónica formada entre ambos compartimentos (62, 64) de la cápsula y la unidad enlazadora (63) .

3. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque las piezas adyacentes (614, 615) de la forma de dosificación (61) entre las que se forma la soldadura ultrasónica está perfilada y dimensionada para facilitar una junta de cizalla ultrasónica.

4. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada por un pieza macho (68, 69) sobre una unidad enlazadora (63) y un extremo abierto de un compartimento (62, 64) de la cápsula que comprende piezas que se engranan a espiga (614, 615) donde la longitud de una espiga es menor que la longitud de la otra pieza de espiga y, bajo la operación de soldadura ultrasónica, el material de las piezas puede colapsar hasta que las piezas en espiga se engranan longitudinalmente.

5. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la pared del compartimento (62, 64) de la cápsula tiene un espesor de 0, 3-0, 5 mm.

6. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los compartimentos (62, 64) de la cápsula están cada uno en la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo opuesto cerrado mediante una pared en el extremo generalmente hemisférica, las paredes laterales se achaflanan gradualmente de una manera cónica poco profunda, siendo la sección transversal la mayor en el extremo abierto, y la pieza central del extremo cerrado redondeado está aplanada (65) para facilitar la aplicación de energía ultrasónica durante la operación de soldadura.

7. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la unidad enlazadora (63) comprende un cuerpo sólido generalmente cilíndrico, sus extremos que se enfrentan de forma opuesta estando las piezas macho (68, 69) con dos superficies de apoyo que se enfrentan en sentido contrario (612) siendo, cada una, una superficie de un saliente formado alrededor de la circunferencia del cuerpo cilíndrico.

8. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la unidad enlazadora (63) tiene por lo general la forma de un cuerpo cilíndrico aplanado en la dirección de su longitud y que tiene unas relaciones diámetro : longitud en el intervalo de 4:1 a 1, 5:1.

9. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por una pared del compartimento (62, 64) de la cápsula en la forma de un cilindro que tiene un extremo abierto y un extremo opuesto cerrado, y al menos el 5% de la superficie externa del extremo cerrado es sustancialmente plana (65) .

10. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los dos compartimentos (62, 64) de la cápsula se diferencian en su espesor de pared de manera que un compartimento (62, 64) con pared más gruesa se disgrega más lentamente que un compartimento (62, 64) con pared más delgada.

11. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los dos compartimentos (62, 64) de la cápsula tienen áreas o puntos de debilidad que se disuelven preferentemente.

12. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque un compartimento de la cápsula (62, 64) o la unidad enlazadora (63) fabricada de un polímero farmacéuticamente aceptable al que se considera, en general, seguro para ingestión oral y puede ser conformado en la forma requerida.

13. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o ambos compartimentos (62, 64) de la cápsula o la unidad enlazadora (63) es de liberación sustancialmente inmediata.

14. Una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque uno o ambos compartimentos (62, 64) de la cápsula o la unidad enlazadora (63) es de liberación sostenida o de liberación pulsada.

15. Un proceso para fabricar una forma de dosificación (61) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende un compartimento (62) de la cápsula-enlazador (63) -compartimento (64) de la cápsula en una disposición rectilínea, caracterizada por las etapas de:

en primer lugar, rellenado de un primer compartimento (64) de la cápsula con una cantidad adecuada de sustancia fármaco;

inserción de una primera pieza macho (69) de una unidad enlazadora (63) en el extremo abierto del primer compartimento de la cápsula (64) y soldar la unidad enlazadora en el lugar;

rellenado de un segundo compartimento (62) de la cápsula con una adecuada cantidad de sustancia fármaco;

inserción de la segunda pieza macho (68) , opuesta, de la unidad enlazadora (63) en el extremo abierto del segundo compartimento (62) de la cápsula y soldar entre sí la unidad enlazadora (63) y el segundo compartimento (62) de la cápsula.

16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque

cuando se rellena el primer compartimento (64) de la cápsula con una cantidad adecuada de sustancia de fármaco el compartimento (64) de la cápsula se coloca y se apoya con su extremo abierto apuntando hacia arriba;

se suelda ultrasónicamente la unidad enlazadora en su sitio se realiza aplicando una sonda ultrasónica que apunta hacia abajo a la superficie (66) de la unidad enlazador (63) opuesta a la primera pieza macho (69) ;

el conjunto formado con el primer compartimento de la cápsula (64) y la unidad enlazadora (63) se invierte de manera que la pieza macho (69) esté apuntando hacia abajo

se coloca el segundo compartimento (62) de la cápsula con su extremo abierto apuntando hacia arriba y se rellena el segundo compartimento (62) de la cápsula con una adecuada cantidad de sustancia fármaco;

la segunda pieza macho (68) , opuesta, del enlazador (63) se inserta en el extremo abierto del segundo compartimento (62) de la cápsula;

y el soldeo ultrasónico de la unidad enlazadora (63) y el segundo compartimento (62) de la cápsula entre sí se realiza aplicando una sonda ultrasónica a la superficie exterior del segundo compartimento (62) de la cápsula desde abajo.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque se aplica una sonda ultrasónica lateralmente en el lado de la zona de contacto entre el compartimento (64) de la cápsula y el enlazador (63) .