Forma de administración inyectable de flupirtina.

Sal de adición de ácido de 2-amino-3-carbetoxiamino-6-p-fluoro-bencilamino-piridina [flupirtina],

caracterizadaporque el ácido añadido se selecciona entre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenilacético yácidos sulfónicos.

Forma de administración inyectable de flupirtina

La presente invención se refiere a sales de adición de ácido de flupirtina.

La flupirtina (Katadolon®; 2-amino-3-carbetoxiamino-6- (4-fluorobencilamino) -piridina = 2-amino-3etoxicarbonilamino-6- (p-fluorobencilamino) -piridina) es un analgésico no opiáceo de acción central. La flupirtina, en particular en forma de su sal de ácido maleico, se usa exitosamene desde hace años para la terapia de, por ejemplo, dolores de nervios, dolores por enfermedades articulares provocadas por desgaste, dolores de cabeza y dolores postoperatorios. Según el documento DE 41 22 166 A1, la flupirtina también puede usarse como agente para combatir enfermedades o síntomas de enfermedades basadas en tensiones musculares o que son una consecuencia de dichas tensiones musculares. En el documento DE 43 27 516 se describe el uso de flupirtina para tratar isquemias cerebrales y enfermedades neurodegenerativas. Por el documento DE 195 41 405 A1 se conoce el uso de flupirtina para la profilaxis y la terapia de enfermedades que van acompañadas de un deterioro del sistema celular hematopoyético. El documento DE 100 48 969 A1 describe también el uso de flupirtina para el tratamiento de acúfenos. La fabricación de flupirtina y de sales de la misma que pueden usarse fisiológicamente se describe en los documentos DE 17 95 858 C2, DE 31 33 519 C2 y DE 34 16 609 A1.

La flupirtina se administra principalmente por vía oral. De este modo, el documento DE 93 21 574 U1 describe, por ejemplo, formulaciones de medicamentos en forma de comprimidos, gránulos o tortas que contienen como principio activo maleato de flupirtina. Por el documento DE 43 19 649 A1 se conocen formas de administración sólidas orales que contienen flupirtina con liberación controlada del principio activo.

Debido a la buena acción analgésica de la flupirtina, merece la pena, no obstante, administrar flupirtina parenteralmente para lograr un efecto local o sistémico rápido. Sin embargo, esto se ve obstaculizado porque la flupirtina o sus sales fisiológicamente activas son poco solubles en soluciones acuosas y en la mayor parte de los disolventes orgánicos fisiológicamente aceptables.

El documento DE 34 16 609 A1 describe formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones de gluconato de flupirtina inyectables que se preparan usando disolventes adecuados. Como disolvente se usa particularmente una mezcla de polietilenglicol y agua o una mezcla de glicofurol y agua. Las soluciones de inyección descritas presentan, no obstante, una serie de desventajas graves. Así, las soluciones de gluconato de flupirtina preparadas usando las mezclas de polietilenglicol/agua o glicofurol/agua son extremadamente hipertónicas y, por lo tanto, sólo son adecuadas para un uso intramuscular. Debido al relativamente bajo valor del pH de 3, 2 a 3, 6 y a los coadyuvantes usados tales como disulfito de sodio y propilenglicol provocan también frecuentemente irritaciones en el sitio de aplicación. Además, las soluciones de gluconato de flupirtina descritas presentan una estabilidad física insuficiente, debido a que sólo son estables durante un periodo muy limitado y en unas pocas semanas inician un proceso de precipitación que limita claramente la durabilidad del preparado listo para su uso. Además, se ha comprobado que la estabilidad física de las soluciones de flupirtina depende también en gran medida de la temperatura de almacenamiento. Debido a que la precipitación se inicia claramente antes a temperaturas reducidas, es necesario mantener una temperatura mínima de 20 ºC en el almacenamiento de las soluciones de flupiritina para mejorar la estabilidad en almacenamiento. De forma ideal, las ampollas que contienen dichas soluciones de inyección deben almacenarse a temperaturas de 25 °C a 30 °C, lo que en la práctica, sin embargo, es difícil de realizar.

El problema técnico en el que se basa la presente solicitud consiste, por lo tanto, en proporcionar agentes y procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas que contengan flupirtina que sean adecuadas para la administración parenteral y que no presenten las desventajas conocidas en el estado de la técnica de las composiciones farmacéuticas parenterales, es decir, en particular que no provoquen al administrarlas ningún efecto secundario tal como irritaciones y que además sean estables física y químicamente durante un periodo suficientemente largo.

La presente solicitud soluciona el problema técnico en el que se basa proporcionando el principio activo flupirtina como sal fisiológicamente aceptable, que puede usarse como liofilizado para la preparación de una composición farmacéutica de administración parenteral.

Según la invención se ha hallado sorprendentemente que las desventajas y problemas conocidos del estado de la técnica en la manipulación y almacenamiento de soluciones de inyección de flupirtina se pueden solventar totalmente mediante el uso las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención cuando éstas están presentes como liofilizados para preparar formulaciones líquidas de administración parenteral. De este modo, con la reconstitución de las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, se obtienen de un modo ventajoso soluciones de flupirtina muy claras que son estables durante varias horas y no muestran ningún proceso de precipitación, mientras que en el caso de soluciones de inyección convencionales la flupirtina precipita ya inmediatamente después de su introducción en la solución. Debido a su estabilidad, las soluciones de flupirtina preparadas usando las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, por lo tanto, de forma sobresaliente para la administración parenteral, en particular en forma de soluciones de inyección o de infusión.

Otra ventaja sorprendente de las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, consiste en que para la preparación de formas de administración líquidas pueden usarse medios acuosos puros. Mientras que en la preparación de soluciones de inyección de flupirtina habituales no puede usarse ningún medio acuoso puro sino solamente sistemas de disolventes que presenten una proporción alta de disolventes orgánicos tales como propilenglicol, las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, son muy solubles en sistemas acuosos, de tal modo que para su disolución no deben usarse disolventes orgánicos ni sustancias solubilizadoras. Las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, presentan además la ventaja de que no es necesario un calentamiento durante la disolución del liofilizado, debido a que las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, ya se disuelven muy rápidamente a temperatura ambiente.

Otra ventaja consiste en que las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, pueden reconstituirse y/o diluirse a voluntad. De este modo, las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, se usan igualmente para la preparación de soluciones de inyección intramusculares o intravenosas, pero también para la preparación de soluciones de infusión. A este respecto, la preparación acuosa reconstituida también se usa como mezcla para soluciones de infusión de uso habitual. Esta forma de administración es ventajosa sobre todo para los pacientes para los que es necesario un tratamiento contra el dolor sistémico junto con otras medidas terapéuticas. Debido a que las sales de adición de ácido de flupirtina según la invención, cuando éstas están presentes como liofilizados, se disuelven muy rápidamente de forma característica, los liofilizados pueden reconstituirse inmediatamente antes de su uso.

En el contexto de la presente invención, por un “liofilizado” se entiende un material que se obtiene secando en estado congelado a alto vacío separando por congelación el disolvente, que en el estado congelado se volatiliza. Los materiales liofilizados obtenidos de este modo son muy porosos y mantienen su volumen inicial. Las funciones metabólicas, las funciones enzimáticas y/o la actividad biológica del material se encuentran paralizadas después de la liofilización.

1. Sal de adición de ácido de 2-amino-3-carbetoxiamino-6-p-fluoro-bencilamino-piridina [flupirtina], caracterizada porque el ácido añadido se selecciona entre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenilacético y ácidos sulfónicos.

2. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1, que además está caracterizada porque el ácido añadido se selecciona entre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilensulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.

3. Sal de adición de ácido según la reivindicación 1 ó 2, que además está caracterizada porque el ácido añadido

se selecciona entre ácido acético, ácido propiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico y ácido toluenosulfónico.