FORMA CRISTALINA DE LA [3-(4,5-DIHIDRO-3-ISOXALIL)-2-METIL-4-(METILSULFONIL)FENIL]-(5-HIDROXI-1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)METANONA.

Forma cristalina de la [3-(4,5-dihidro-3-isoxalil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4il)metanona La presente invención hace referencia a formas cristalinas de la [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4- (metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1Hpirazol-4-il)metanona, la cual también es conocida bajo en nombre común topramezona. La invención también se refiere a un método para la preparación de estas formas cristalinas así como de formulaciones para la protección fitosanitaria las cuales contienen una de estas formas cristalinas de la topramezona. La topramezona es el compuesto activo de la fórmula I o el tautómero de la fórmula I`. La topramezona y un procedimiento general para su preparación son conocidos de la WO 98/31681 y WO 99/58509. La topramezona cristalina también es conocida del Journal of Plant Diseases and Protection, Revista para enfermedades en vegetales y protección fitosanitaria, número especial, 1023 - 1031, 2006, ISSN1861-405. Para la preparación de principios activos a escala industrial, pero también para la formulación de principios activos, en muchos casos es de importancia decisiva el conocimiento sobre la posible existencia de modificaciones cristalinas (también denominadas formas cristalinas) o de solvatos del respectivo principio activo, el conocimiento de las propiedades específicas de tales modificaciones y solvatos así como de métodos para su preparación. Una serie de principios activos puede presentarse en diferentes modificaciones cristalinas pero también amorfos. En estos casos se habla de polimorfia. Un polimorfo es una fase cristalina, sólida de un compuesto que se caracteriza por un paquete y una disposición determinados, homogéneos de las moléculas en el sólido. Diferentes modificaciones de una y la misma substancia activa en parte pueden mostrar diferentes propiedades, por ejemplo diferencias en las siguientes propiedades: solubilidad, presión de vapor, velocidad de disolución, estabilidad frente una conversión de fase hacia otra modificación, estabilidad durante la molienda, estabilidad de suspensión, propiedades ópticas y mecánicas, higroscopicidad, forma y tamaño de cristal, capacidad de filtrado, densidad, punto de fusión, estabilidad frente a la descomposición, color y en parte también reactividad química o actividad biológica. Los propios intentos del solicitante para transferir topramezona en un sólido cristalino mediante cristalización condujeron al principio a mezclas complejas de diferentes modificaciones de cristal. La estabilidad de las formulaciones preparadas de estas no fue satisfactoria en todos los casos. Ahora se halló sorprendentemente que mediante determinados procesos se obtiene una modificación cristalina, estable de la topramezona, hasta ahora no conocida, con alta pureza, la cual no tiene las desventajas de las otras formas sólidas de la topramezona. Esta modificación también se denomina en lo sucesivo forma I. Además se hallaron otras cuatro formas cristalinas más de la topramezona y tres solvatos-solventes cristalinos de la topramezona, los cuales tienen, sin embargo, una baja estabilidad. Estas formas se denominan a continuación forma II, forma III, forma IV, forma VIII, forma V-S, forma VI-S y forma VII-S. Además, la forma I cristalina de conformidad con la invención es más fácil de manejar que otras formas sólidas de la topramezona, puesto que se produce en la forma de cristales discretos o cristalitos durante su preparación. A diferencia de cristales aciculares de las otras modificaciones de la topramezona, la forma I se produce en cristales compactos, por lo regular en forma de bloque, que pueden filtrarse más fácil. En comparación con otras formas sólidas, la forma I tiene una estabilidad elevada respecto de una conversión a otra forma. La estabilidad de formulaciones que contienen topramezona en la forma I es ostensiblemente superior a la estabilidad de las formulaciones que contienen otras formas sólidas del topramezona. El concepto usado aquí y en lo sucesivo "forma I pura" ha de entenderse de tal modo que la fracción de la modificación forma I, respecto de la cantidad total de topramezona en el sólido o en la formulación es de al menos 90 % en peso y principalmente de al menos 95 % en peso. 2 E08774790 30-12-2011   Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es la forma cristalina I de la topramezona. También es objeto una topramezona, que se compone de al menos 90 % en peso, principalmente de al menos 95 % en peso de la forma cristalina I. La forma I de la invención puede identificarse por medio de difractometría de rayos X de polvo cristalino por medio de su diagrama de difracción. De esta manera, un difractograma de rayos x de polvo cristalino, registrado a 30 °C usando radiación de Cu-K (1,54178 Å) muestra al menos 5, muchas veces al menos 6, principalmente al menos 7, y especialmente todos las reflexiones indicadas en la siguiente tabla 1 como valores 2, o como las distancias interplanares d: Tabla 1 2 d [Å] 7,7 ± 0,2 11,46 ± 0,05 10,3 ± 0,2 8,58 ± 0,05 12,7 ± 0,2 6,96 ± 0,05 13,8 ± 0,2 6,42 ± 0,04 16,9 ± 0,2 5,24 ± 0,03 18,8 ± 0,2 4,72 ± 0,03 20,7 ± 0,2 4,28 ± 0,02 22,2 ± 0,2 4,00 ± 0,02 28,0 ± 0,2 3,19 ± 0,02 31,4 ± 0,2 2,81 ± 0,02 Los estudios de monocristales de la forma I muestran que la estructura cristalina que sirve de fundamento es monoclinal. La celda elemental tiene el grupo espacial P2(1)/c. Los datos característicos de la estructura cristalina de la forma I (determinados a 20 °C) se recopilan en l a tabla 2. Tabla 2: Propiedades cristalográficas de la forma I Parámetro Forma I Clase monoclinal Grupo espacial P2(1)/c a 11,477(4) Å b 12,840(4) Å c 11,523(5) Å 90 ° ß 92,094(9)° 90 ° 3 E08774790 30-12-2011   (continuación) Volumen 1697,0(8) Å3 Z 4 Densidad (calculada) 1,42 g/cm 3 R 1 ; R 2 0,09, 0,23 Longitud de onda 1,54178 Å a,b,c = longitudes de vértice de la celda elemental ,ß, = ángulos de la celda elemental Z = número de moléculas en la celda elemental La forma I muestra un termograma con un pico de fusión característico. El punto de fusión, determinado como el inicio del pico de fusión (onset) se encuentra de manera típica en el rango de 218 a 221 °C. El calor d e fusión es de aproximadamente 126 J/g. Los valores indicados aquí se refieren a datos determinados mediante calorimetría diferencial (Differential Scanning Calorimetry: DSC, crisol de aluminio abierto, ratio de calentamiento 10 K/min). La preparación de la forma I de la topramezona según la invención se logra mediante cristalización a partir de una solución de la topramezona en un solvente orgánico adecuado. Solventes adecuados para la cristalización de la forma I son alcanoles de C1-C4 como metanol, etanol o isopropanol, además alcandioles de C2-C4 como glicol, además acetona y sus mezclas con agua. Para esto en un primer paso i) se prepara una solución de la topramezona en uno de los solventes orgánicos previamente mencionados y luego, en un segundo paso ii) se efectúa una cristalización de la topramezona. La concentración de topramezona en la solución empleada para la cristalización depende naturalmente del tipo del solvente y de la temperatura de solución y se encuentra muchas veces en el rango de 10 a 400 g/L. El experto en la materia puede determinar condiciones adecuadas mediante experimentos de rutina. La solución empleada para la cristalización contiene preferentemente topramezona en una pureza química de al menos 85 %, con frecuencia de al menos 90 %, principalmente de al menos 95 %, es decir que la fracción de impurezas orgánicas que no son solvente orgánico constituye no más del 15 % en peso, con frecuencia no más del 10 % en peso y principalmente no más del 5 % en peso, respecto de la topramezona presente disuelta en el solvente. La solución empleada para la cristalización está de manera preferida esencialmente libre de otros solventes distintos de los mencionados. "Esencialmente libre" significa en este contexto que la concentración de otros solventes en la solución que contiene topramezona no sobrepasa un 10 % en peso, muchas veces un 5 % en peso, respecto de la cantidad total de solvente. La solución de la topramezona puede prepararse mediante los siguientes métodos, por ejemplo: (1) disolver la topramezona, preferentemente una forma distinta de la forma I, en un solvente orgánico previamente mencionado, o (2) preparar la topramezona mediante una reacción química y transferir la mezcla de reacción, opcionalmente después de separar los reactivos y/o los productos secundarios, a un solvente orgánico adecuado según la invención. Para preparar la solución disolviendo la topramezona puede emplearse fundamentalmente cualquier forma conocida de la topramezona. Muchas veces se utilizará topramezona amorfa o una mezcla de diversas modificaciones cristalinas... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina I de la [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)-fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-4il)metanona que muestra un difractograma de rayos x de polvo cristalino a 30 °C y radiación de Cu-K de al menos 5 de las siguientes reflexiones indicadas como valores 2: 7,7 ± 0,2°, 10,3 ± 0,2°, 12,7 ± 0,2°, 13,8 ± 0,2° , 16,9 ± 0,2°, 18,8 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 22,2 ± 0,2°, 28,0 ± 0,2°, 31,4 ± 0,2°. 2. [3-(4,5-Dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-4-il)metanona que se compone en al menos 90 % en peso de la forma cristalina I. 3. Método para la preparación de la forma cristalina I según una de las reivindicaciones 1 o 2, el cual comprende: i) preparar una solución de [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1 H-pirazol-4il)metanona en un solvente orgánico polar que se selecciona entre alcanoles de C1-C4, alcandioles de C2-C4, acetona y su mezcla con agua, ii) efectuar una cristalización de [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol- 4-il)metanona. 4. Método para preparar la forma cristalina I según una de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende: i) preparar una suspensión de [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4il)metanona en un solvente orgánico polar el cual se selecciona entre alcanoles de C1-C4, alcandioles de C2-C4, acetona y su mezcla con agua, ii) mover el material suspendido de una suspensión. 5. Producto fitosanitario que contiene [3-(4,5-dihidro-3-isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1- metil-1Hpirazol-4-il)metanona, el cual se compone de al menos 90 % en peso de la forma cristalina I según la reivindicación 1, y uno o varios adyuvantes usuales para la formulación de productos fitosanitarios. 6. Producto fitosanitario según la reivindicación 5 en forma de un concentrado de suspensión acuoso. 7. Producto fitosanitario según la reivindicación 5 en forma de un concentrado de suspensión no acuoso. 8. Producto fitosanitario según la reivindicación 5 en forma de un polvo o granulado capaz de dispersarse en agua. 9. Método para combatir el crecimiento indeseado de plantas caracterizado porque se deja actuar [3-(4,5-dihidro-3isoxazolil)-2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-(5-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)metanona que se compone de al menos 90 % en peso de la forma cristalina I según la reivindicación 1, sobre plantas, su espacio vital y/o semillas. 26 E08774790 30-12-2011   27 E08774790 30-12-2011   28 E08774790 30-12-2011   29 E08774790 30-12-2011   E08774790 30-12-2011   31 E08774790 30-12-2011   32 E08774790 30-12-2011