PROCEDIMIENTO DE EVITAR CONDENSACIÓN DE VIRUS: CÉLULAS INHIBIENDO LA FUNCIÓN DE LA REGIÓN DE INICIACIÓN DE CONDENSACIÓN EN LOS VIRUS ARN QUE TIENEN PROTEÍNAS DE ENVOLTURA FUSOGÉNICAS DE MEMBRANA DE CLASE I.

Un péptido aislado para usar en tratar gripe, constituido el péptido por una secuencia de SEC ID N.

º: 4 o un segmento de 8 a 40 aminoácidos contiguos del mismo, en el que dicho péptido inhibe la infección vírica por el virus influenza.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/036578.

Solicitante: THE ADMINISTRATORS OF THE TULANE EDUCATIONAL FUND
Autoimmune Technologies, LLC
.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1430 Tulane Avenue New Orleans, LA 70112-2699 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GARRY, ROBERT, F., WILSON,Russell B.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 3 de Noviembre de 2004.

Clasificación PCT:

  • A61K38/04 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
  • A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K39/12 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Antígenos virales.
  • A61K39/42 A61K 39/00 […] › virales.
  • C07K14/005 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de origen vírico.
  • C07K16/08 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales víricos.
  • C07K7/00 C07K […] › Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.
  • C12Q1/70 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen virus o bacteriófagos.
  • G01N33/48 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Material biológico, p. ej. sangre, orina (G01N 33/02, G01N 33/26, G01N 33/44, G01N 33/46 tienen prioridad ); Hemocitómetros (cómputo de glóbulos repartidos sobre una superficie por barrido óptico de la superficie G06M 11/02).
  • G01N33/569 G01N 33/00 […] › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.

Clasificación antigua:

  • C12N1/00 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372633_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de evitar condensación de virus: células inhibiendo la función de la región de iniciación de condensación en los virus ARN que tienen proteínas de envoltura fusogénicas de membrana de clase I La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Número de Serie 60/169,066 presentada el 4 de noviembre de 2.003. Campo de la invención La presente invención se refiere a péptidos para usar en evitar o inhibir infección vírica por el virus influenza de una célula (evitando por lo tanto la entrada del genoma vírico dentro del citoplasma celular, una etapa requerida para infección vírica). La presente invención proporciona composiciones y usos de las mismas en evitar infección por virus influenza interfiriendo con su región de iniciación de condensación (FIR). Introducción Todos los virus deben unirse a, e invadir, sus células objetivo para multiplicarse. Para virus animales provistos de envoltura, incluyendo virus ARN que tienen proteínas de membrana de Clase I (virus de Tipo I), el procedimiento implica (a) unión del virión a la célula objetivo, (b) condensación de la membrana del virus con la membrana plasmática o con una membrana celular interna, (c) desestabilización de la envoltura vírica y de la membrana celular en la zona condensada para crear un poro de condensación, (d) transferencia del ARN vírico a través del poro y (e) modificación de la función celular por el ARN vírico. La fusión de la membrana vírica y la envoltura celular, etapas (b) y (c) anteriores, está mediada por la interacción de una glucoproteína transmembrana vírica (proteína de condensación) con proteínas de superficie y membranas de la célula objetivo. Estas interacciones causan cambios conformacionales en la proteína de condensación que dan como resultado la inserción de un péptido vírico dentro de la membrana de la célula objetivo. Esta inserción está seguida por cambios conformacionales adicionales en la proteína de condensación que llevan a proximidad cercana a la envoltura celular y a las membranas celulares y que dan cono resultado la condensación de las dos bicapas membranosas. Un virus es incapaz de dispersarse y propagarse dentro de su hospedador si este proceso de condensación está alterado. La alteración intencionada de este procedimiento de condensación se puede lograr dirigiendo péptidos y peptidomiméticos homólogos a secuencias de proteínas de condensación, anticuerpos que reconocen la proteína de condensación y otros factores que actúan contra la proteína de condensación. Antecedentes de la invención Similaridades estructurales entre proteínas de condensación de Clase I de virus ARN. La hemaglutinina 2 (HA2) del virus influenza, un ortomixovirus, es la proteína de condensación de virus de ARN de Clase I prototípica y contiene un dominio hidrófobo aminoterminal, referido como el péptido de condensación, que se expone durante la escisión de la proteína precursora de hemaglutinina. Las proteínas de condensación de membrana de virus ARN de diversas familiasincluyendo arenavirus, coronavirus, filovirus, ortomixovirus, paramixovirus y retrovirus, comparten varias características estructurales comunes con HA2 y se han referido como proteínas de condensación vírica de Clase I. Se ha observado que la proteína de condensación del VIH-1, la glucoproteína transmembrana y otras proteínas transmembrana retrovíricas como aquellas de los ortomixovirus y paramixovirus, poseen un dominio peptídico de condensación hidrófoba expuesto durante la escisión de un precursor (gp160) (Gallaher, 1987; Gonzalez-Scarano y cols.. , 1987). En base a estas similitudes y a algoritmos de ordenador que predicen configuraciones de proteínas, se ha sugerido (Gallaher y cols., 1989) que la parte externa (ectodominio, extremo amino) de la proteína transmembrana de VIH-1 y las proteínas transmembrana de otros retrovirus, podrían ajustarse todas al armazón de estructura de HA2 según se determina por cristalografía de rayos X (Wilson, Skehel, y Wiley, 1981). En base a estas observaciones, se espera que las proteínas retrovíricas transmembrana contengan varias características estructurales además del péptido de condensación en común con la estructura conocida de HA2, incluyendo una hélice aminoterminal expandida (hélice N, normalmente una "héptada repetitiva" o "cremallera de leucina"), una hélice carboxiloterminal (hélice C) y un resto aromático proximal al dominio transmembrana. La presencia de al menos cuatro de estos cinco dominios define a una proteína de envoltura vírica como una proteína de condensación de Clase I. Este modelo de proteínas transmembrana retrovíricas se confirmó subsiguientemente por determinaciones estructurales y análisis mutacionales (Chan y cols.. , 1997; Kowalski y cols.. , 1991; Weissenhorn y cols.. , 1997). Están presentes restos estructurales comunes no sólo en proteínas de condensación de ortomixovirus y retrovirus, sino también en aquellas de paramixovirus, filovirus (tales como virus Ébola, EboV) (Gallaher, 1996) y arenavirus (Gallaher, DiSimone, y Buchmeier, 2001). El modelo estructural de Gallaher de la proteína de condensación EboV (GP2) se ha confirmado también por procedimientos cristalográficos de rayos x (Malashkevich y cols.. , 1999; Weissenhom y cols., 1998). El documento WO 94/17826 describe polipéptidos para usar en preparar vacunas contra influenza A e influenza B, incluyendo la proteína HA. Se han comunicado polímeros de 16 unidades de péptidos sintéticos de hemaglutinina (Gelder y cols., 1995). Los péptidos de proteína de hemaglutinina de del 2   virus de la influenza se describen también en el documento 2003/0180328. Figura 1 muestra los cinco dominios, previamente descritos, de las proteínas de condensación de las seis familias de los virus de Tipo I. Las proteínas de condensación se originan en un péptido de condensación hidrófoba, terminan en un péptido ancla e incorporan una hélice alfa aminoterminal expandida (hélice N, usualmente una "héptada repetitiva" o una "cremallera de leucina") una hélice alfa carboxiterminal (hélice C) (Carr y Kim, 1993; Suárez y cols.. , 2000; Wilson, Skehel, y Wiley, 1981), y algunas veces un resto aromático proximal a la envoltura del virión. También se muestra el sexto dominio, la región de iniciación de la condensación (FIR), descubierta por los autores de la presente invención. Inhibición de la condensación en los virus de Tipo I Los intentos anteriores por los autores de la presente invención (Garry) y otros para diseñar péptidos y peptidomiméticos, anticuerpos y otros factores que inhiban condensación en virus tipo se han centrado en el péptido de condensación, la hélice N y la hélice C de las proteínas de condensación. En el caso de los péptidos de condensación, se ha encontrado que análogos de los ortomixovirus y paramixovirus (Richardson, Scheid, y Choppin, 1980) y dominios de péptidos de condensación (Gallaher y cols.. , 1992; Owens y cols.. , 1990; Silburn y cols.. 1998), bloquean la infección vírica, presumiblemente formando heteroagregados inactivos. Se ha encontrado que los péptidos correspondientes a partes de la hélice N y la hélice C son efectivos en inhibir infección vírica tanto in vitro como in vivo. Por ejemplo, un péptido de 17 aminoacídicos correspondiente a la parte carboxiterminal de la hélice N de la proteína de condensación del VIH-1, definida como la región CS3, bloqueó la infección con VIH (Qureshi y cols.. , 1990). Además, otros péptidos inhibidores de hélice N y hélice C se desarrollaron en base al modelo estructural de proteína de condensación (Wild, Greenwell, y Matthews,1993; Wild y cols.. , 1992), incluyendo la el fármaco peptídico anti-VIH-1 de hélice C DP178 (T-20 o FUZEON®). DP178 se solapa con la hélice C y el dominio proximal de ancla aromático e inhibe condensación de virión de VIH-1:célula a concentraciones muy bajas (inhibición del 50% a 1,7 nM) in vivo tras la inyección. En un ensayo clínico, 100 mg/día de DP178 causaron una reducción de aproximadamente 100 veces en la carga de VIH-1 en plasma de individuos infectados (Kilby y cols.. , 1998). Este resultado ha motivado ampliamente la búsqueda de otros péptidos inhibidores de VIH-1 en base a la estructura de proteínas transmembrana (Pozniak, 2001; Sodroski, 1999). Los inhibidores peptídicos de paramixavirus han mostrado también inhibir la replicación vírica (Lambert y cols.. , 1996; Young y cols.. , 1999). Los estudios por Watanabe y colaboradores sugieren que un enfoque similar de marcar como objetivo la hélice N y la hélice C de EboV GP2 puede conducir también a inhibidores útiles (Watanabe y cols.. , 2000). Anticuerpos neutralizantes dirigidos contra partes de los dominios de la proteína de condensación han mostrado también... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido aislado para usar en tratar gripe, constituido el péptido por una secuencia de SEC ID N.º: 4 o un segmento de 8 a 40 aminoácidos contiguos del mismo, en el que dicho péptido inhibe la infección vírica por el virus influenza. 2. Uso de un péptido según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar gripe en un paciente. 3. Uso de una composición que comprende una molécula de ADN recombinante que permite a un paciente producir o estimula a un paciente para producir el péptido según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar gripe en el paciente. 4. Una composición que comprende una molécula de ADN recombinante que permite o estimula a un paciente para producir el péptido según se define en la reivindicación 1 para tratar gripe en el paciente. 5. Un agente de inhibición de condensación vírica que comprende un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos constituida por 8 a 50 residuos de aminoácidos para usar en tratar gripe, en el que el péptido comprende un péptido constituido por 8 a 40 residuos de aminoácidos contiguos de SEC ID N.º: 4. 6. Uso de un agente que inhibe la condensación vírica de la reivindicación 5 para la preparación de un medicamento para tratar gripe en paciente. 33   34   GP2 de virus LASSA Figura 2   S de CoV de SARS Figura 3 36   GP2 de virus Ébola Figura 4 37   HA2 de virus INFLUENZA Figura 5 38   F1 de virus del sarampión Figura 6 39   TM de VIH-1 Figura 7   Figura 8 41   Figura 9 42

 

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