ESTERIFICACIÓN Y SOLVÓLISIS ENZIMÁTICAS SELECTIVAS DE UN ANÁLOGO DE LA VITAMINA D EPIMÉRICO Y SEPARACIÓN DE LOS EPÍMEROS.

Esterificación y solvólisis enzimáticas selectivas de un análogo de la vitamina D epimérico y separación de los epímeros. Campo de la invención La presente invención se refiere a unos procedimientos para esterificar enzimáticamente de manera selectiva y para solvolizar enzimáticamente de manera selectiva en C-24 análogos de la vitamina D y sus ésteres. Asimismo, la presente invención se refiere a unos procedimientos para separar epímeros mixtos de análogos de la vitamina D, incluyendo una etapa de esterificación enzimática selectiva o una etapa de solvólisis enzimática selectiva. Antecedentes de la invención Desde el descubrimiento de la 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2D3), la forma metabolito hormonalmente activa de la vitamina D3, se han preparado muchos análogos con el fin de obtener compuestos activos que presenten un efecto calcémico reducido. Se han dedicado muchos esfuerzos para modificar la cadena lateral de la vitamina D. Aunque el grupo 1-hidroxilo resulta esencial para la actividad hormonal, el grupo hidroxilo en C-25 puede sustituirse por el grupo hidroxilo en C-24; ver, por ejemplo, MC 903 (Estructura I) ó 1,24-(OH)2D3 (Estructura II). Durante la preparación de análogos de la vitamina D, resulta necesaria una estereoquímica específica para el grupo hidroxilo en C-24 para conseguir la expresión total de la actividad biológica. Utilizando la metodología actual, se introduce la estereoquímica necesaria mediante tres procedimientos: (i) la separación de la mezcla diastereoisomérica de los epímeros del hidroxilo en C-24 mediante cromatografía (ver, por ejemplo, Calverley, Tetrahedron 4609-4619, 1987), (ii) la reducción estereoselectiva de la cetona en C-24 correspondiente (ver, por ejemplo, la patente US nº 6.262.283), o (iii) la unión de una cadena lateral portadora de hidroxilo enantiopura al esqueleto de la vitamina D (ver, por ejemplo, Calverley, Synlett 157-159, 1990). La síntesis estereoselectiva todavía es un procedimiento difícil de escalar debido a su naturaleza multietapa y coste. La separación cromatográfica de la mezcla epimérica es muy utilizada. La dificultad de la separación cromatográfica se basa en que los dos epímeros de hidroxilo en C-24 no difieren mucho en su afinidad para el adsorbente, y de esta manera sus tiempos de retención son excesivamente similares para permitir la separación eficiente en una etapa cromatográfica. La presente invención proporciona un procedimiento para mejorar en gran medida la eficacia de la separación cromatográfica. Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para esterificar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 de un epímero en una mezcla de epímeros de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición estereogénica C-24 del mismo, especialmente en el caso de que las mezclas de epímeros sean mezclas de epímeros en C-24 de compuestos seleccionados de entre los compuestos de fórmula general III o IX: en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo C1-10 lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo, incluyendo el procedimiento las etapas que consisten en: proporcionar una solución de epímeros en C-24 mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y un agente esterificante, especialmente acetato de vinilo o butirato de vinilo, en un solvente orgánico, especialmente hexano o éter diisopropílico, y poner en contacto la solución con una lipasa, especialmente lipasa de Alcaligenes sp. o Pseudomonas sp. La lipasa puede ser, aunque no necesariamente, una lipasa fijada. 2 E03729607 15-11-2011   En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para esterificar enzimáticamente de manera selectiva una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno, especialmente en el caso de que el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente sea [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'- propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno, incluyendo las etapas que consisten en proporcionar una solución de los epímeros mixtos en C-24 y un agente esterificante, por ejemplo acetato de vinilo, en un solvente orgánico, por ejemplo hexano, y poner en contacto la solución con una lipasa, especialmente lipasa de Alcaligenes sp. o de Pseudomonas sp. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para esterificar enzimáticamente de manera selectiva una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno, especialmente en el que el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente es [1,3ß,5E,7,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'propenil)-9,10-secopregna-5,7Z,10(19)-trieno, incluyendo las etapas que consisten en proporcionar una solución de los epímeros en C-24 mixtos y un agente esterificante, por ejemplo acetato de vinilo, en un solvente orgánico, por ejemplo hexano, y poner en contacto la solución con una lipasa, especialmente lipasa de Alcaligenes sp. o de Pseudomonas sp. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para esterificar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 de un epímero en una mezcla de epímeros de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición estereogénica C-24 del mismo, incluyendo las etapas que consisten en: proporcionar una solución de epímeros en C-24 mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y un agente esterificante seleccionado de entre acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de etilfenilo, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, propionato de vinilo, acetato de vinilo y butirato de vinilo en un solvente orgánico seleccionado de entre hexano y éter diisopropílico, y poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre lipasa de Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp., en donde los epímeros en C-24 mixtos son mezclas de epímeros en C-24 de compuestos seleccionados de entre compuestos de fórmula general III o IX: en las que R1 y R2 son hidrógenos o terc-butildimetilsiloxi y R3 es un grupo ciclopropilo o isopropilo. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para esterificar enzimáticamente el grupo hidroxilo en C-24 de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y seleccionado de entre los compuestos de fórmula general III o IX: 3 E03729607 15-11-2011   en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo, que comprende las etapas que consisten en: proporcionar una solución del análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en su posición C-24 y un agente esterificante seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de etilfenilo, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, y los ésteres vinílicos de ácidos alquil-carboxílicos inferiores que presentan de 2 a 6 átomos de carbono en un solvente orgánico que es un alcano lineal o ramificado que presenta hasta 12 carbonos o un éter dialquílico, y poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp. La lipasa puede ser libre o fija. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para solvolizar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 esterificado de un epímero en una mezcla de epímeros en C-24 esterificados de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo esterificado en su posición estereogénica C-24, en el que especialmente los epímeros mixtos son mezclas de epímeros en C-24 esterificados de los compuestos seleccionados de entre los compuestos de fórmula general III o IX. en los que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, cicloalquilo o arilo, que comprende las etapas que consisten en: proporcionar una solución de los epímeros en C-24 esterificados mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en C-24 y un agente de solvólisis, especialmente agua o un alcohol alquílico C1-10 lineal o ramificado, en un solvente orgánico, especialmente hexano o éter diisopropílico, y poner en contacto la solución con una lipasa, especialmente lipasa de Alcaligenes sp. o lipasa de Pseudomonas sp. La lipasa... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para esterificar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 de un epímero en una mezcla de epímeros de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición estereogénica C-24 del mismo, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución de epímeros en C-24 mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y un agente esterificante en un solvente orgánico, y b) poner en contacto la solución con una lipasa, en el que los epímeros en C-24 mixtos son mezclas de epímeros en C-24 de compuestos seleccionados de entre los compuestos de fórmula general III o IX en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado C1-10. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los epímeros en C-24 mixtos son una mezcla epimérica en C- 24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna- 5,7,10 (19)-trieno. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente es el [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trieno. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los epímeros mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trieno. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente es el [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trieno. 6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente esterificante se selecciona de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo, fenil-acetato de etilo, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, y los ésteres vinílicos de los ácidos alquil-carboxílicos inferiores que presentan de 2 a 6 átomos de carbono. 7. Procedimiento para esterificar selectivamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 de un epímero en una mezcla de epímeros de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición estereogénica C-24 del mismo según la reivindicación 1, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución de epímeros en C-24 mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y un agente esterificante seleccionado de entre acetato de etilo, acetato de butilo, fenil-acetato de etilo, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, propionato de vinilo, acetato de vinilo y butirato de vinilo en un solvente orgánico seleccionado de entre hexano, acetato de etilo y éter diisopropílico, y b) poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre lipasa de Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp., en el que los epímeros en C-24 mixtos son mezclas de epímeros en C-24 de compuestos seleccionados de entre los compuestos de fórmula general III o IX: 13 E03729607 15-11-2011   en las que R1 y R2 son hidrógeno o terc-butildimetilsililo, y R3 es un grupo ciclopropilo o isopropilo. 8. Procedimiento para esterificar enzimáticamente el grupo hidroxilo en C-24 de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y seleccionado de entre los compuestos de fórmula general III o IX: en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o arilo lineal o ramificado C1-10, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución del análogo de vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24 del mismo y un agente esterificante seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de etilo, acetato de butilo, fenil-acetato de etilo, butirato de 2,2,2-trifluoroetilo, y los ésteres vinílicos de ácidos alquil-carboxílicos inferiores que presentan de 2 a 6 átomos de carbono en un solvente orgánico que es un alcano lineal o ramificado que presentan hasta 12 carbonos, un éster alquílico de un ácido alquil-carboxílico, o un éter dialquílico, y b) poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre lipasa de Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp. 9. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 8, en el que el agente esterificante se selecciona de entre acetato de etilo, acetato de vinilo, y butirato de vinilo. 10. Procedimiento para solvolizar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 esterificado de un epímero en una mezcla de epímeros en C-24 esterificados de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo esterificado en la posición estereogénica C-24 del mismo, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución de los epímeros en C-24 esterificados mixtos de un análogo de la vitamina presenta un grupo hidroxilo en C-24 y un agente de solvólisis en un solvente orgánico, y D que b) poner en contacto la solución con una lipasa, en el que los epímeros en C-24 esterificados mixtos son ésteres de epímeros mixtos de compuestos de fórmula general III o IX, 14 E03729607 15-11-2011   en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o arilo lineal o ramificado C1-10. 11. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que R1 y R2 son ambos H. 12. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que la lipasa es la lipasa de Alcaligenes sp. 13. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que la lipasa es la lipasa de Pseudomonas sp. 14. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que la lipasa es fija. 15. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que la lipasa es libre. 16. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que los epímeros en C-24 mixtos esterificados son una mezcla epimérica en C-24 de ésteres en C-24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el epímero de OH en C-24 esterificado solvolizado selectivamente es el éster de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 18. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que los epímeros mixtos esterificados son una mezcla epimérica en C-24 de ésteres en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el epímero de OH en C-24 esterificado solvolizado selectivamente es el [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10secopregna-5,7, 10(19)-trieno. 20. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el agente de solvólisis es el agua. 21. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el agente de solvólisis es un alcohol. 22. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 10, en el que el solvente es un alcano lineal o ramificado que presenta hasta 12 carbonos, un éster alquílico de un ácido alquil-carboxílico o un éter dialquílico. 23. Procedimiento para solvolizar enzimáticamente de manera selectiva el grupo hidroxilo en C-24 esterificado de un epímero en una mezcla de epímeros en C-24 esterificados de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo esterificado en la posición estereogénica C-24 del mismo según la reivindicación 10, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución del epímero en C-24 esterificado mixto de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en C-24 y un agente de solvólisis que es agua o un alcohol alquílico en un solvente orgánico seleccionado de entre hexano, éter diisopropílico y acetato de etilo; y b) poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre lipasa de Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp., en el que los epímeros en C-24 esterificados mixtos son ésteres de epímeros mixtos de compuestos de fórmula III o IX, E03729607 15-11-2011   en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o terc-butilsililo, y R3 es ciclopropilo o isopropilo. 24. Procedimiento para solvolizar enzimáticamente el grupo hidroxilo en C-24 esterificado de un epímero de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo esterificado en la posición estereogénica C-24 del mismo, que comprende las etapas que consisten en: a) proporcionar una solución del epímero en C-24 esterificado de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en C-24 y un agente de solvólisis; y b) poner en contacto la solución con una lipasa seleccionada de entre lipasa de Alcaligenes sp. y lipasa de Pseudomonas sp.; en el que el epímero en C-24 esterificado es un éster en C-24 de un compuesto de fórmula general III o IX: en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o arilo lineal o ramificado C1-10. 25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el agente de solvólisis es agua o un alcohol alquílico C1-10 lineal o ramificado. 26. Procedimiento según la reivindicación 9, 21, 22 ó 24, en el que el solvente es hexano, éter diisopropílico o acetato de etilo. 27. Procedimiento para preparar calcipotrieno, (5Z, 7E, 22E, 24S)-24-ciclopropilo-9,10-secocola-5,7,10(19),22tretraen-1,3ß-24-triol, que comprende separar cromatográficamente los epímeros mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo OH en un centro estereogénico C-24 mediante un procedimiento que incluye una etapa seleccionada de entre la esterificación enzimática selectiva y la solvólisis enzimática selectiva, en el que cuando se selecciona la solvólisis enzimática selectiva, el grupo OH en C-24 de ambos epímeros se esterifica en primer lugar, y cuando se selecciona la esterificación selectiva, el agente de esterificación es el acetato de vinilo, y en el que 16 E03729607 15-11-2011   la esterificación selectiva o la solvólisis selectiva se lleva a cabo con lipasa de Alcaligenes sp. o con lipasa de Pseudomonas sp. 28. Procedimiento para separar epímeros mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición 24, en el que C-24 es el centro epimérico, que comprende las etapas que consisten en: a) esterificar enzimáticamente de manera selectiva utilizando una lipasa el grupo hidroxilo en C-24 de un epímero, y b) separar cromatográficamente el epímero esterificado del epímero no esterificado, en el que los epímeros en C-24 mixtos son mezclas de epímeros en C-24 de compuestos seleccionados de entre compuestos de fórmula general III o IX en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o arilo lineal o ramificado C1-10. 29. Procedimiento para separar los epímeros en C-24 mixtos de un análogo de la vitamina D que presenta un grupo hidroxilo en la posición C-24, en el que C-24 es el centro epimérico, que comprende las etapas que consisten en: a) esterificar el grupo hidroxilo en C-24 de ambos epímeros, b) solvolizar enzimáticamente de manera selectiva utilizando una lipasa el éster en C-24 así formado de uno de los epímeros, y c) separar cromatográficamente el epímero solvolizado de manera selectiva del epímero no solvolizado, en el que los epímeros en C-24 mixtos son mezclas de epímeros en C-24 de los compuestos seleccionados de entre los compuestos de fórmula general III o IX: en las que R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, o grupo protector de hidroxi, y R3 es un grupo arilo, cicloalquilo o arilo lineal o ramificado C1-10. 17 E03729607 15-11-2011   30. Procedimiento según la reivindicación 28 ó 29, en el que los epímeros en C-24 mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10secopregna-5,7,10(19)-trieno. 31. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que los epímeros en C-24 mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10secopregna-5,7,10 (19)-trieno y el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente es el [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 32. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que los epímeros en C-24 mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10secopregna-5,7,10 (19)-trieno y el epímero de OH en C-24 solvolizado selectivamente es un éster de [1,3ß,5E,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna- 5,7,10(19)-trieno. 33. Procedimiento según la reivindicación 28 ó 29, en el que los epímeros mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna- 5,7,10 (19)-trieno. 34. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que los epímeros mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trieno y el epímero de OH en C-24 esterificado selectivamente es el [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(tercbutildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 35. Procedimiento según la reivindicación 29, en el que los epímeros mixtos son una mezcla epimérica en C-24 de [1,3ß,5Z,7E,20R]-1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R,S)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trieno y el epímero de OH en C-24 esterificado solvolizado selectivamente es un éster de [1,3ß,5Z,7E,20R]- 1,3-bis(terc-butildimetilsiloxi)-20-(3'-ciclopropil-3'(R)-hidroxi-1'-propenil)-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno. 18 E03729607 15-11-2011