DERIVADOS DE BIS (ARALQUIL) AMINO Y SISTEMAS (HETERO) AROMATICOS DE SEIS MIEMBROS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS NEURODEGENERATIVAS, INCLUIDA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
Derivados de bis(aralquil)amino y sistemas (hetero)aromáticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas,
incluida la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y (hetero)arilo, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos.
En particular, trata sobre compuestos y composiciones que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del péptido {be}-amiloide. Estas propiedades farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200930931.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC) (Titular al 70%).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: GARCIA GARCIA, ANTONIO, CONDE RUZAFA, SANTIAGO, VILLARROYA SANCHEZ,MERCEDES, RODRIGUEZ FRANCO,MARIA ISABEL, GARCIA LOPEZ,MANUELA, PEREZ MARTIN,CONCEPCION, LOPEZ IGLESIAS,BEATRIZ.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4402 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 2, p. ej. feniramina, bisacodil.
- C07C211/27 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 211/00 Compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › con grupos amino unidos al ciclo aromático de seis miembros a través de cadenas carbonadas saturadas.
- C07D213/38 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen solamente hidrógeno, o radicales hidrocarbonados, unidos al átomo de nitrógeno sustituyente.
- C07D213/74 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
PDF original: ES-2360333_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de bis(aralquil)amino y sistemas (hetero)aromáticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y (hetero)arilo, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos. En particular, trata sobre compuestos y composiciones que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del péptido β-amiloide. Estas propiedades farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Estado de la técnica anterior
La enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia más común en personas de edad avanzada, es una patología neurodegenerativa compleja del sistema nervioso central, caracterizada por una pérdida progresiva de las capacidades intelectuales (memoria, lenguaje y razonamiento) y por trastornos psiquiátricos (apatía, ansiedad, depresión, agresividad). Aunque no se conoce completamente su etiología, existen varias características de la enfermedad que juegan un papel importante en esta patología, como las placas seniles (depósitos de β-amiloide derivados del metabolismo anómalo de la proteína precursora del amiloide), los ovillos neurofibrilares (compuestos por proteína tau anormalmente hiperfosforilada), los daños oxidativos en diversas estructuras celulares y niveles bajos del neurotransmisor acetilcolina.
Los tratamientos actuales son fundamentalmente sintomáticos. En las últimas décadas, la aproximación colinérgica ha puesto cuatro fármacos en el mercado para el tratamiento de la enfermedad: los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, que aumentan la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas del cerebro, paliando las deficiencias cognitivas (Villarroya, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16, 1987-1998). Hasta el momento, el único fármaco aprobado de naturaleza no colinérgica es memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, que aumenta la memoria y las habilidades intelectuales mediante la modulación del sistema glutamatérgico (Parsons, C. G. et al., Neuropharmacology 2007, 53, 699-723). A continuación se muestran los fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:
La enzima AChE presenta dos sitios importantes: el centro activo catalítico (CAS) donde se produce la hidrólisis de la acetilcolina y que se encuentra en el fondo de una garganta estrecha, y el sitio aniónico periférico (PAS) localizado en la entrada de la garganta catalítica.
Además de su función en la transmisión colinérgica, la AChE tiene otras funciones relacionadas con la diferenciación neuronal, la adhesión celular y la agregación del péptido amiloide. Diferentes estudios bioquímicos han puesto de manifiesto que la AChE favorece la formación de agregados de β-amiloide (Aβ), estableciendo complejos AChE-Aβ que son más tóxicos que el propio Aβ aislado. Puesto que el punto de adhesión entre la enzima y el péptido se localiza en el PAS, los inhibidores duales de AChE, capaces de interaccionar simultáneamente con los sitios CAS y PAS, son de gran interés en la EA puesto que pueden paliar las deficiencias cognitivas y detener la neurotoxicidad relacionada con el Aβ (de Ferrari, G. V. et al., Biochemistry 2001, 40, 10447-10457). En los últimos años, se han descrito diferentes familias de inhibidores duales de AChE (por ejemplo, Fernández-Bachiller, M. I. et al., ChemMedChem 2009, 4, 828-841; Muñoz-Torrero, D., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2433-2455).
Por otra parte, el sistema antioxidante endógeno disminuye con la edad y existen evidencias claras de la implicación del estrés oxidativo mitocondrial en el inicio y progresión de enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA (Nunomura, A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006, 65, 631-641). Concretamente, en la EA estudios recientes han demostrado que el daño oxidativo es un hecho que precede a la aparición de otras lesiones características de la enfermedad, como las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (Gu, F. et al., Neurosci. Lett. 2008, 440, 44-48; Moreira, P. I. et al., CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2008, 7, 3-10; Goldsbury, C. et al., Aging Cell 2008, 7, 771-775).
Por lo tanto, los productos capaces de proteger a las neuronas frente al estrés oxidativo mitocondrial son beneficiosos, tanto para la prevención como para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la EA (Zhang, H. Y. et al., Drug Discov. Today 2006, 11, 749-754).
Descripción breve de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde
R1 a R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), CORa, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C=NRa, CN, ORa, OC(O)Ra, S(O)r-Ra, NRaRb, NRaC(O)Rb, NO2, N=CRaRb o halógeno;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), o halógeno, con la condición de que no son halógenos cuando están unidos a un N.
r se selecciona entre 0, 1 ó 2.
j y k son números que se seleccionan independientemente entre 1 y 8.
A, B, D y E se seleccionan independientemente entre CRaRb, CRa=CRb, CO, O, S, o NRa; donde Ra y Rb se definen como anteriormente;
m, n, p, y q son números que se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que su suma sea al menos dos, m+n+p+q
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre CH o N;
cuando W es N, entonces R12 no existe;
cuando X es N, entonces R13 no existe;
cuando Y es N, entonces R14 no existe;
cuando Z es N, entonces R15 no existe;
o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco o un solvato del mismo.
La presente invención se refiere también al uso de los compuestos anteriormente definidos de fórmula general I en la fabricación de un medicamento o de una composición farmacéutica con propiedades neuroprotectoras, antioxidantes y colinérgicas, preferiblemente para el tratamiento de trastornos cognitivos como la demencia senil, la demencia vascular, el deterioro cognitivo, trastorno por déficit de atención, y/o de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, patologías priónicas (p.e. enfermedad de Creutzfeld-Jacob), la enfermedad de Parkinson, amiloidosis sistémica, esclerosis lateral amiotrófica y dolencias relacionadas.
Descripción detallada de la invención
Los autores de la presente invención han diseñado nuevos productos multifuncionales derivados de bis(aralquil)amino-(hetero)arilo que combinan propiedades neuroprotectoras y colinérgicas en una molécula de bajo peso molecular. Son potentes neuroprotectores frente al estrés oxidativo mitocondrial y de aumentar los niveles del neurotransmisor acetilcolina mediante su unión con el... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 a R15 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), CORa, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C=NRa, CN, ORa, OC(O) Ra, S(O)r-Ra, NRaRb, NRaC(O)Rb, NO2, N=CRaRb o halógeno;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), o halógeno, con la condición de que no son halógenos cuando están unidos a un N.
r se selecciona entre 0, 1 ó 2.
j y k son números que se seleccionan independientemente entre 1 y 8.
A, B, D y E se seleccionan independientemente entre CRaRb, CRa=CRb, CO, O, S, o NRa; donde Ra y Rb se definen como anteriormente;
m, n, p, y q son números que se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que su suma sea al menos dos, m+n+p+q
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre CH o N;
cuando W es N, entonces R12 no existe;
cuando X es N, entonces R13 no existe;
cuando Y es N, entonces R14 no existe;
cuando Z es N, entonces R15 no existe;
o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco o un solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R3-R5 y R7-R10 son H.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R6 es alquilo C1-C4.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R6 es CH3.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde j y k son 1.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno o alcoxilo.
7. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1
donde R1, R2, R6, R11-R15, A, B, D, E, m, n, p, q, W, X, Y y Z se definen como en la reivindicación 1.
8. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1
donde R1, R2, R6, R11-R15, A, B, D, E, m, n, p, q se definen como en la reivindicación 1.
9. Compuesto según la reivindicación 8 donde R11 a R15 se seleccionan independientemente entre H, OH o alcoxilo.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.
11. Compuesto según la reivindicación 10 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 3, 4 ó 5.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde el espaciador [A]m-[B]n-[D]p-[E]q se selecciona de las fórmulas (CH2)r-CO-NRa-(CH2)s-, -(CH2)r-NRa-CO-(CH2)s-, (CH2)r-CO-O-(CH2)s-, -(CH2)r-O-CO-(CH2)s-, donde Ra se define como en la reivindicación 1; r y s se seleccionan independientemente entre 0 a 8.
13. Compuesto según la reivindicación 12 donde el espaciador tiene la fórmula -(CH2)r-CO-NRa-(CH2)s-.
14. Compuesto según la reivindicación 13 donde r es 0 y s es 2.
15. Compuesto según la reivindicación 12 donde el espaciador tiene la fórmula -(CH2)r-NRa-CO-(CH2)s-.
16. Compuesto según la reivindicación 15 donde r es 1 y s es 2.
17. Compuesto según la reivindicación 15 donde r es 1 y s es 0.
18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 17 donde Ra es H.
19. Compuesto según la reivindicación 12 donde el espaciador tiene la fórmula (CH2)r-CO-O-(CH2)s-.
20. Compuesto según la reivindicación 19 donde r es 0 y s es 1.
21. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1:
donde R1, R2, R6, R11-R14, A, B, D, E, m, n, p, q se definen como en la reivindicación 1.
22. Compuesto según la reivindicación 21 donde R11 a R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o OH.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.
24. Compuesto según la reivindicación 23 donde m+n+p+q es 2.
25. Compuesto según la reivindicación 21 donde el espaciador [A]m-[B]n-[D]p-[E]q se selecciona entre las fórmulas (CH2)r-CO-NRa-(CH2)s-, -(CH2)r-NRa-CO-(CH2)s-, (CH2)r-CO-O-(CH2)s-, -(CH2)r-O-CO-(CH2)s-, donde Ra se define como en la reivindicación 1; r y s se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 8.
26. Compuesto según la reivindicación 25 donde el espaciador tiene la fórmula -(CH2)r-CO-NRa-(CH2)s-.
27. Compuesto según la reivindicación 26 donde r y s son 0.
28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27 donde Ra es H.
29. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco o un solvato del mismo.
30. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:
31. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Composición según la reivindicación 31 que comprende además otro principio activo.
33. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación de un medicamento.
34. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden cognitivo que se selecciona entre demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve del conocimiento, trastornos del déficit de atención, enfermedades de demencia neurodegenerativa asociada a agregaciones de proteínas aberrantes como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades priónicas como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Parkinson, enfermedad de la poliglutamina, tauopatías como enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva o amiloidosis sistémica.
35. Uso según la reivindicación 34 donde el desorden cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.
36. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 34 ó 35 para administración oral.
37. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 como reactivo en ensayos biológicos.
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