Derivado de Pirimidodiazepinona.

Derivado de pirimidodiazepinona representado por la fórmula general (I)

[en la que n representa 1 ó 2,

Z representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo o alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituido,R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de1hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se combinan juntocon el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para representar un grupoheterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido,A representa un enlace, (CH2)m (en el que m representa un número entero de 1 a 4), fenileno opcionalmente sustituido, piridindiilo opcionalmente sustituido o C≥O,R3 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-10 opcionalmente sustituido,N'-alcanoilhidrazinocarbonilo C2-11, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido,cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente susti25tuido, arilo opcionalmente sustituido, o(en la que R5 representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alcoxilo C1-5, R6 representa un átomo de hidrógeno, oxo, dioxo, alcoxicarbonilo C1-10, alquiloC1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclicoaromático opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, ungrupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituidoo carbonilo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, X representaun átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, Y representaun enlace, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y na y nb pueden ser igualeso diferentes, y cada uno representa un número entero de 1 a 3), yR4 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-10 opcionalmente sus15tituido, NR10R11 (en el que R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada unorepresenta un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o cicloalquiloopcionalmente sustituido), un grupo heterocíclico aromático opcionalmentesustituido, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido],o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de pirimidodiazepinona.

Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de pirimidodiazepinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una afinidad por proteínas alfa2-delta (u28) , útil como agente terapéutico y/o preventivo para el dolor, prurito y similares.

Antecedentes de la técnica Los canales de calcio dependientes de voltaje son un complejo de una subunidad alfa-1 (u1) formadora de poro, una alfa-2-delta (u28) auxiliar, subunidades beta (W) y gamma (y) [Annual Review of Cell and Developmental Biology, 2000, vol. 16, págs. 521-555]. Se sabe que las proteínas u28 modulan tanto la densidad de canales de calcio como la cinética dependiente de voltaje de los canales de calcio [Trends in Pharmacological Science, 2007, vol. 28, págs. 220-228].

Se notifica que gabapentina y pregabalina, derivados de ácido de y-aminobutírico (GABA) , son eficaces para enfermedades del sistema nervioso central (SNC) , trastornos sensoriales, y similares, y se conoce su uso como fármacos antiepilépticos o analgésicos [Trends in Pharmacological Science, 2007, vol. 28, págs. 7582]. Debido a que la gabapentina y pregabalina tienen una alta afinidad por proteínas u28, se ha sugerido que su acción sobre proteínas u28 desempeña un importante papel en la presentación de efectos farmacológicos tales como los efectos antiepilépticos y analgésicos [The Journal of Biological Chemistr y , 1996, vol. 271, págs. 5768-5776, y Journal of Membrane Biology, 2001, vol. 184, págs. 3543].

En otras palabras, se considera que los compuestos que tienen una alta afinidad por proteínas u28 (ligandos de u28) son útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos para enfermedades tales como enfermedad del SNC y trastorno sensorial. Específicamente, se considera que los ligandos de u28 son útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos para enfermedades tales como dolor (incluyendo,

por ejemplo, dolor neuropático, neuralgia trigeminal, dolor diabético, neuralgia posherpética, dolor fantasma, lumbalgia neuropática, dolor relacionado con VIH, síndrome de fibromialgia, dolor por cáncer, dolor inflamatorio, dolor agudo, dolor crónico, dolor posoperatorio, dolor tras extracción, dolor musculoesquelético crónico, dolor nociceptivo, dolor psicogénico y dolor menstrual) , migraña, prurito, síntoma del tracto urinario inferior, síndrome del intestino irritable, epilepsia, síndrome de las piernas inquietas, sofoco, trastorno del estado de ánimo y trastorno del sueño.

El prurito es un síntoma problemático en muchas enfermedades cutáneas, incluyendo enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atópica, urticaria, psoriasis, eczema/dermatitis, prurigo, xerodermia, micosis, hidroa, picaduras y mordeduras de insectos, y erupción por fármacos; provoca un movimiento de rascado y agrava los síntomas cutáneos. También se produce prurito en algunas enfermedades sistémicas de medicina interna tales como insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas tales como cirrosis, disfunción tiroidea, tumor maligno, leucemia y esclerosis múltiple. Se sabe que la picazón en la urticaria, un ejemplo típico de enfermedad cutánea prurítica, está provocada principalmente por la histamina; sin embargo, la patogénesis de otros tipos de prurito no se ha aclarado. Antialérgicos, antihistamínicos y esteroides tópicos están entre los fármacos actualmente en uso para el tratamiento del prurito. Sin embargo, estos fármacos no son eficaces para todos los tipos de prurito. Los agentes esteroideos tópicos son eficaces, pero se sabe bien que van acompañados de efectos secundarios tras su uso a largo plazo. En estas circunstancias, hay una demanda de agentes terapéuticos y/o preventivos mejorados para el prurito.

Por otro lado, el compuesto (A) es un ejemplo conocido de un compuesto tricíclico que tiene una actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) V (véase el documento de patente 1) . Entre otros ejemplos, se conoce el compuesto (B) como derivado de pirimidina bicíclico con una actividad antagonista del receptor de taquicinina (véase el documento de patente 2) .

[Fórmula química 1] (Me significa CH3)

Documento de patente 1: WO01/83460

Documento de patente 2: WO03/080619

Descripción de la invención

Problemas que va a solucionar la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de pirimidodiazepinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga afinidad por proteínas u28, útil como agente terapéutico y/o preventivo para el dolor, prurito y similares.

Medios para solucionar los problemas La presente invención se refiere a los siguientes puntos (1) a (31) .

(1) Un derivado de pirimidodiazepinona representado por la fórmula 20 general (I)

[Fórmula química 2] [en la que n representa 1 ó 2,

Z representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo o alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituido,

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se combinan junto

con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido,

A representa un enlace, (CH2) m (en el que m representa un número entero de 1 a 4) , fenileno opcionalmente sustituido, piridindiilo opcionalmente sustituido o C=O,

R3 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-10 opcionalmente sustituido, N’-alcanoilhidrazinocarbonilo C2-11, alquilo C2-11 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o

[Fórmula química 3] (en la que R5 representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, o alcoxilo C1-10, R6 representa un átomo de hidrógeno, oxo, dioxo, alcoxicarbonilo C1-10, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido o carbonilo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, Y representa un enlace, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y na y nb pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un número entero de 1 a 3) , y

R4 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituido, NR10R11 (en el que R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido) , un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido],

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(2) El derivado de pirimidodiazepinona según (1) , en el que Z es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(3) El derivado de pirimidodiazepinona según (1) ó (2) , en el que n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(4) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (3) , en el que R4 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(5) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (4) , en el que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(6) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (5) , en el que A es un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(7) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (5) , en el que A es CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(8) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (5) , en el 5 que A es fenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(9) El derivado de pirimidodiazepinona según uno cualquiera de (1) a (5) , en el que A es piridindiilo, o una sal farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Derivado de pirimidodiazepinona representado por la fórmula general (I) [Fórmula química 2]

[en la que n representa 1 ó 2,

Z representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo o alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituido,

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de

hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente a los mismos para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido,

A representa un enlace, (CH2) m (en el que m representa un número entero de 1 a 20 4) , fenileno opcionalmente sustituido, piridindiilo opcionalmente sustituido o C=O,

R3 representa un átomo de hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-10 opcionalmente sustituido, N’-alcanoilhidrazinocarbonilo C2-11, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente susti

tuido, arilo opcionalmente sustituido, o

[Fórmula química 3] (en la que R5 representa un átomo de hidrógeno, hidroxilo, halógeno o alcoxilo C110, R6 representa un átomo de hidrógeno, oxo, dioxo, alcoxicarbonilo C1-10, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido o carbonilo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno, Y representa un enlace, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y na y nb pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un número entero de 1 a 3) , y

R4 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-10 opcionalmente sustituido, NR10R11 (en el que R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido) , un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido],

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Derivado de pirimidodiazepinona según la reivindicación 1, en el que Z es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Derivado de pirimidodiazepinona según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, y R2 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es un enlace, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es fenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es piridindiilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es

[Fórmula química 4] (en la que R5, R6, X, Y, na y nb tienen los mismos significados que se definieron anteriormente, respectivamente) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Derivado de pirimidodiazepinona según la reivindicación 11, en el que R5 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Derivado de pirimidodiazepinona según la reivindicación 11 ó 12, en el que X es un átomo de nitrógeno, y na y nb son 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que R6 es arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico aromático, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico formado a partir de un anillo heterocíclico representado por una cualquiera de las fórmulas (a1) a (a13)

[Fórmula química 5]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico formado a partir de un anillo heterocíclico representado por una cualquiera de las fórmulas (a3) a (a13)

[Fórmula química 6]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Derivado de pirimidodiazepinona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, y el grupo heterocíclico es un grupo heterocíclico formado a partir de un anillo heterocíclico representado por una cualquiera de las fórmulas (a14) a (a17)

[Fórmula química 7]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el derivado de pirimidodiazepinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

20. Derivado de pirimidodiazepinona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con proteína u28.

21. Derivado de pirimidodiazepinona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con proteína u28 según la reivindicación 20, siendo la enfermedad asociada con proteína u28 prurito.

22. Derivado de pirimidodiazepinona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con proteína u28 según la reivindicación 20, siendo la enfermedad asociada con proteína u28 dolor.

23. Uso de un derivado de pirimidodiazepinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un ligando de proteína u28.

24. Uso de un derivado de pirimidodiazepinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la fabricación de un agente terapéutico y/o preventivo para enfermedades asociadas con proteína u28.

25. Uso según la reivindicación 24, en el que la enfermedad asociada con proteína u28 es prurito.

26. Uso según la reivindicación 24, en el que la enfermedad asociada con proteína u28 es dolor.