Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]: **Fórmula**

donde R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alquenilo C2-C6,

(4) un grupo alquinilo C2-C6,

(5) un grupo alcoxi C1-C6,

(6) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,

(7) un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6),

(8) -CONR11R12, en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo C1-C6,

(9) un grupo fenilo o

(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo queconsiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con ungrupo alquilo C1-C6;

R2

es

(1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo hidroxi o

(4) un grupo alcoxi C1-C6;

ρ es 0, 1, 2 ó 3;

X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

m1 es 0, 1 ó 2;

m2 es 0 ó 1;

un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo queconsiste en

(1) un grupo hidroxi,

(2) un grupo alquilo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alcoxi C1-C6 y

(4) un grupo oxo;

n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4;

n2 es 1, 2, 3 ó 4;

n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4;

y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyanun enlace de aleno representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

Compuesto espiro-anillo y su uso para fines médicos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos espiro que tienen actividad agonista de GPR40, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, una composición farmacéutica que contiene los mismos y un uso farmacéutico de los mismos.

Antecedentes de la técnica

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad caracterizada por el trastorno metabólico de los azúcares y los lípidos, y existe el riesgo de que pueda conducir a diversas complejidades patognomónicas resultantes de un nivel anormalmente alto de azúcar en sangre (nivel de glucosa en sangre) . Se calcula que el número de pacientes con diabetes mellitus en el mundo supera los 180 millones desde 2006.

Se ha notificado que la aparición de la diabetes mellitus se relaciona con factores ambientales, tales como comer en exceso, la obesidad, la falta de ejercicio, además de factores genéticos. La diabetes mellitus se clasifica principalmente en diabetes mellitus tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) ) y diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) ) . La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 90%) sufren de diabetes mellitus tipo 2.

La diabetes mellitus tipo 1 se caracteriza por la pérdida de células º secretoras de insulina de los islotes de Langerhans en el páncreas y la diabetes mellitus tipo 2 es causada por dos factores que son la secreción deficiente de insulina debido a la sensibilidad reducida a la glucosa de las células º pancreáticas y la sensibilidad reducida a la insulina de los tejidos periféricos tales como el músculo, el tejido adiposo y el hígado.

Actualmente, se utilizan la terapia de ejercicio y la dietoterapia en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus, y también se utiliza la terapia con medicamentos.

Una terapia con medicamentos típica que se utiliza actualmente incluye la terapia con insulina y agentes hipoglucemiantes orales. Los agentes hipoglucemiantes orales (OHAs) incluyen sulfonilureas (SUs) , biguanidas (BGs) , inhibidores de la a-glucosidasa (a GIs) y derivados de tiazolidina (TZDs) .

Sin embargo, estos medicamentos tienen efectos secundarios tales como la hipoglucemia, el daño hepático y las enfermedades gastrointestinales, y por lo tanto se ha estudiado y desarrollado un procedimiento eficaz para el uso de estos medicamentos. Además, ha estado en marcha activamente la investigación sobre un tratamiento basado en un mecanismo novedoso y un procedimiento de prevención.

Estudios recientes de los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) han conducido al descubrimiento del GPR40 (receptor 40 acoplado a la proteína G) , también conocido como receptor 1 de ácidos grasos libres (FFR1) , que es una proteína que tiene siete dominios transmembrana y cuyo ligando es un ácido graso libre, en concreto, un ácido graso de cadena media y larga. Se sabe que GPR40 se expresa altamente en el páncreas de roedores, en concreto en las células º pancreáticas. Mientras, se demuestra que GPR40 se expresa en el cerebro, así como en las células º pancreáticas del ser humano.

Con respecto a la función de GPR40, se sabe que un ácido graso libre, un ligando para GPR40, actúa sobre GPR40 en las células º pancreáticas, y de esta manera las células º secretan insulina dependiendo del nivel de glucosa. Además, el análisis de los ratones knock out para GPR40 pone de manifiesto que GPR40 puede estar implicado en la patología de la obesidad y la diabetes mellitus.

Como enfermedades relacionadas con GPR40 se conocen la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la glucemia en ayunas alterada, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la cetoacidosis, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipidemia, la hiperlipoproteinemia, el síndrome metabólico, la obesidad, la aterosclerosis, etc. Por estas razones, se ha prestado atención a GPR40 como diana novedosa de la diabetes mellitus.

Moduladores de GPR40 se describen en WO2007/033002, EP1559422, EP1731505, JP2006-083159, JP2007-525516 y WO2006/011615.

Descripción de la invención

Problema a ser resuelto por la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento para modular la función de GPR40, en concreto, un medicamento como agonista de GPR40 para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares.

Medios para resolver el problema

Los autores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones exhaustivas para desarrollar un medicamento para modular la función de GPR40, en concreto, un medicamento como agonista de GPR40 para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada y similares, y han descubierto un compuesto espiro con actividad agonista de GPR40. En base a los hallazgos, los autores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones adicionales y han completado la presente invención.

Particularmente, la presente invención se refiere a los que se se indican a continuación.

1) Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]:

(en la que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alquenilo C2-C6, 15 (4) un grupo alquinilo C2-C6,

(5) un grupo alcoxi C1-C6,

(6) un grupo hidroxialquilo C1-C6,

(7) un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6) ,

(8) -CONR11R12 en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo 20 alquilo C1-C6,

(9) un grupo fenilo o

(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6;

R2 es

(1) un átomo de halógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo hidroxi or

(4) un grupo alcoxi C1-C6;

p es 0, 1, 2 ó 3; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; m1 es 0, 1 ó 2; m2 es 0 ó 1; a espiro-anillo AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que

consiste en

(1) un grupo hidroxi,

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alcoxi C1-C6 and

(4) un grupo oxo; n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4; n2 es 1, 2, 3 ó 4; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan 10 un enlace de alqueno representado por la fórmula:

) , una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos. 2) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con 15 el 1) anterior, en el que el anillo espiro AB se representa por la fórmula:

(en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente) .

3) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con el 1) anterior, o 2) , en el que el número del doble enlace en el anillo A del anillo espiro AB es 0 ó 1.

4) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 3) , en el que el número del doble enlace en el anillo B del anillo espiro AB es 0 ó 1,

5) El compuesto espiro, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el solvato del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores 1) a 4) , en el que n3 es 1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto espiro de la siguiente fórmula general [la]:

(2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alquenilo C2-C6,

(4) un grupo alquinilo C2-C6,

(5) un grupo alcoxi C1-C6, 10 (6) un grupo hidroxi-alquilo C1-C6,

(7) un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6) ,

(8) -CONR11R12, en el que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6,

(9) un grupo fenilo o

(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6;

R2 es

(1) un átomo de halógeno, 20 (2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo hidroxi o

(4) un grupo alcoxi C1-C6; p es 0, 1, 2 ó 3; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;

m1 es 0, 1 ó 2; m2 es 0 ó 1; un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que

consiste en

(1) un grupo hidroxi, 30 (2) un grupo alquilo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alcoxi C1-C6 y

(4) un grupo oxo; n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4;

n2 es 1, 2, 3 ó 4; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2, 3 ó 4; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan un enlace de aleno representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

2. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el anillo espiro AB se representa por la fórmula:

en la que cada símbolo es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del imsmo, o solvato del mismo.

3. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el número de dobles enlaces en anillo A del anillo espiro AB es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

15 4. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que el número de dobles enlaces en anillo B del anillo espiro AB es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

5. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que n3 es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

20 6. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que el anillo espiro AB se representa por la siguiente fórmula:

y en el que el anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alcoxi C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

5 7. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo espiro AB puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyents iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

8. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno, 10 (2) un grupo alquilo C1-C6,

(3) un grupo alquenilo C2-C6,

(4) un grupo alquinilo C2-C6,

(5) un grupo alcoxi C1-C6,

(6) un grupo alcoxi C1-C6-alquilo (C1-C6) ,

(7) -CONR11R12 en que R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, o

(8) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que

consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

9. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquenilo C2-C6, 10 (3) un grupo alquinilo C2-C6,

(4) un grupo alcoxi C1-C6 o

(5) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que puede estar sustiutido con un grupo alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

10. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en el que p es 0 ó 1,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

11. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 es

(1) un grupo alquilo C1-C6,

(2) un grupo hidroxi o 20 (3) un grupo alcoxi C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

12. El compuesto espiro de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en el que m1 es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

13. Un compuesto espiro de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula general [I]:

en la que R1 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-C4,

(3) un grupo alquenilo C2-C4,

(4) un grupo alquinilo C2-C4, 30 (5) un grupo alcoxi C1-C4,

(6) un grupo hidroxialquilo C1-C4,

(7) un grupo alcoxi C1-C4 -alquilo (C1-C4) ,

(8) -CONR11R12, en el que R y R son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4,

(9) un grupo fenilo o

(10) un grupo heteroarilo de cinco miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C4;

m1 es 0, 1 ó 2;

m2 es 0 ó 1;

un anillo espiro AB puede estar sustituido con 1 a 5 miembros iguales o diferentes seleccionados entre

(1) un grupo hidroxi y

(2) un grupo alquilo C1-C4;

n1 es 2, 3 ó 4; n2 es 1, 2 ó 3; n3 es 0, 1 ó 2 con la condición de que n2 + n3 sea 2 ó 3; y un enlace representado por el símbolo:

significa un enlace sencillo o un enlace doble con la condición de que tres átomos de carbono contiguos no constituyan 15 un enlace de aleno representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

14. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por una de las siguientes fórmulas:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo; o que se representa por una de las siguientes fórmulas:

o solvato del mismo.

15. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiete fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

16. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.

17. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o un solvato solvato del mismo.

18. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o un solvato del mismo.

19. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o un solvato dle mismo.

20. El compuesto espiro de acuerdo con la Reivindicación 1, que se representa por la siguiente fórmula:

o solvato del mismo.

21. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto espiro como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Un medicamento agonista de GPR40, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.

23. Un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.

24. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada, que comprende un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como ingrediente eficaz.

25. El uso de un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de un agente promotor de la secreción de insulina o un agente hipoglucemiante.

26. El uso de un compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

27. El compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en la promoción de la secreción de insulina o la disminución del nivel de glucosa en sangre.

28. El compuesto spiro como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la diabetes mellitus, la hiperglucemia, la intolerancia a la glucosa y la glucemia en ayunas alterada.

29. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es la diabetes mellitus.

30. El uso de un compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, según la reivindicación 26, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus.

31. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 28, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus.

32. La composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.

33. El uso de un compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, según la reivindicación 26, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.

34. El compuesto spiro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad según la reivindicación 28, en el que la enfermedad es la diabetes mellitus tipo 2.