COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS PARA ACELERAR LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS.

Uso de una adipoquina para la preparación de una composición farmacéutica adaptada para aplicación tópica para inducir o acelerar un proceso de cicatrización de una herida de la piel,

en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por adipocitos.

Composiciones farmacéuticas y métodos para acelerar la cicatrización de heridas CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para acelerar el proceso de cicatrización de heridas. En particular, la presente invención utiliza moléculas bioactivas que son segregadas por adipocitos (adipoquinas) y moléculas bioactivas que regulan la diferenciación, la proliferación y/o la actividad de los adipocitos, para inducir o acelerar el proceso de cicatrización de heridas de la piel.

El principal objetivo en el tratamiento de heridas es conseguir el cierre de dichas heridas. Las heridas cutáneas abiertas representan una importante categoría dentro de las heridas e incluyen heridas por quemadura, úlceras neuropáticas, llagas de decúbito, úlceras por estasis venosa y úlceras diabéticas.

Las heridas cutáneas abiertas cicatrizan habitualmente por un proceso que comprende seis etapas principales: (i) inflamación; (ii) proliferación de fibroblastos; (iii) proliferación de vasos sanguíneos; (iv) síntesis de tejido conjuntivo;

(v) epitelización; y (vi) contracción de la herida. La cicatrización de una herida se ve afectada cuando no se realizan apropiadamente estas etapas, individualmente o en su totalidad. Numerosos factores pueden afectar la cicatrización de una herida, que incluyen malnutrición, infección, agentes farmacológicos (por ejemplo, actinomicina y esteroides) , edad avanzada y diabetes [véase Hunt and Goodson en Current Surgical Diagnosis & Treatment (Way; Appleton & Lange) , pp. 86-98 (1988) ]. También un problema corriente es la cicatrización de heridas después de un proceso quirúrgico en varias partes del cuerpo, la cirugía se ha realizado con éxito pero la herida abierta no cicatriza.

La piel es un epitelio escamoso estratificado en el que las células en crecimiento y diferenciación están estrictamente compartimentadas. En la etapa fisiológica, la proliferación está confinada a las células basales que se adhieren a la membrana basal. La diferenciación es un proceso espacial en el que las células basales pierden su adherencia a la membrana basal, interrumpen la síntesis del DNA y experimentan una serie de cambios morfológicos y bioquímicos. La última etapa de maduración es la producción de la capa queratinizada que forma la barrera protectora de la piel (1, 2) . Los primeros cambios observados cuando las células basales comienzan a diferenciarse están asociados con la capacidad de las células basales de separarse y migrar desde la membrana basal (3) . Cambios similares están asociados al proceso de cicatrización de las heridas en el que las células migran a la zona de la herida y se mejora la capacidad proliferante. Estos procesos son obligatorios para la reestructuración de las capas de la piel y la inducción de la diferenciación apropiada de las capas epidérmicas.

El análisis de los mecanismos que regulan el crecimiento, diferenciación y migración de las células epidérmicas ha sido facilitado por el desarrollo de sistemas de cultivo para queratinocitos de ratones y seres humanos (2, 4) . In vitro, los queratinocitos pueden ser mantenidos como células proliferantes basales con una alta tasa de crecimiento. Además, la diferenciación puede ser inducida in vitro siguiendo el modelo de maduración de la epidermis in vivo. Los primeros episodios incluyen la pérdida de componentes de las hemidesmosomas (3, 5) y una pérdida selectiva de la integrina a6º4 y la unión celular a las proteínas matrices. Esto sugiere que los cambios en la expresión de la integrina son episodios tempranos en la diferenciación de los queratinocitos. La pérdida temprana del contacto hemidesmosómico conduce a la migración suprabasal de queratinocitos y está relacionada con la inducción de queratina 1 (K1) en queratinocitos cultivados y en la piel (1, 3, 6) . Más diferenciación hasta el fenotipo de la capa granular está asociada con la sub-regulación de la expresión tanto de la integrina º1 como º4, a la pérdida de la adherencia potencial a todas las proteínas de la matriz y es seguida por la formación de la envolvente queratinizada y la muerte celular. Por último las células que se diferencian se desprenden de la cápsula de cultivo en forma de escamas maduras (2, 7) . Este programa de diferenciación in vitro se ajusta al modelo de maduración de la epidermis in vivo.

La cicatrización de heridas puede ser inducida in vivo por diversos agentes bioactivos que promueven directa o indirectamente el crecimiento, la diferenciación y/o la migración de las células epidérmicas. Así, las Patentes de EE.UU. Nº 5.591.709 y 5.461.030 describen el uso de una hormona anabólica no esteroide, tal como insulina, hormona del crecimiento, triyodotironina y tiroxina para inducir el cierre de heridas. La Patente de EE.UU. Nº

5.145.679 describe el uso de insulina y pancreatina para inducir el cierre de heridas. La Patente de EE.UU. Nº

6.541.447 describe el uso de una mezcla de factores del crecimiento y hormonas del crecimiento para inducir el cierre de heridas y la solicitud de patente internacional WO 02/09639 describe el uso de agentes moduladores de la PKC para inducir el cierre de heridas.

S. Romano Di Peppe et al. (Gene Therapy, 2002, 9, 1271-1277) describen que la transferencia del gen VEGF165 mediada por adenovirus induce la cicatrización acelerada de heridas promoviendo la angiogénesis en el sitio de la lesión. La presente invención no está descrita ni sugerida en esta publicación.

Frank et al. (The Journal of Clinical Investigation, August 2000, Volume 106, Number 4, pages 501-509) describen que la leptina mejoraba la re-epitelización de heridas por escisión en ratones ob/ob y aceleraba las condiciones normales de cicatrización de heridas en ratones naturales (no manipulados genéticamente) . La leptina actúa aquí como estímulo mitógeno para los queratinocitos durante la reparación de la piel. La presente invención no está descrita ni sugerida en esta publicación.

Sin embargo, no se muestra en la técnica anterior la utilización de adipocitos, moduladores de adipocitos o moléculas segregadas por adipocitos, para inducir o acelerar los procesos asociados a la cicatrización de heridas.

Existe por tanto la necesidad ampliamente reconocida, y además sería muy ventajoso, de disponer de nuevos métodos para promover la cicatrización de heridas. La presente invención proporciona un nuevo método para tratar heridas utilizando adipocitos, células capaces de diferenciar adipocitos, productos segregados por adipocitos y moduladores de adipocitos, para inducir o acelerar los procesos asociados con la cicatrización de heridas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Mientras realizaban experimentos sobre la cicatrización de las heridas, los autores de la presente invención descubrieron que los adipocitos están asociados muy estrechamente con la migración de los queratinocitos al hueco de la herida durante una etapa temprana del proceso de cicatrización, lo que indicaba que los adipocitos, los moduladores de adipocitos y las adipoquinas están implicados en el proceso de cicatrización de heridas y por consiguiente se pueden utilizar para influir en él.

Mientras la presente invención se llevaba a la práctica, como se define más adelante en las realizaciones y ejemplos preferidos siguientes, se encontró que al administrar a heridas una adipoquina o un modulador de adipocitos, se promovía sustancial y eficazmente la cicatrización de las heridas.

Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una adipoquina para la preparación de una composición farmacéutica adaptada para aplicación tópica para inducir o acelerar un proceso de cicatrización de una herida de la piel, en el que dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en el que dicha adiponectina es una molécula bioactiva segregada por adipocitos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un vector viral que comprende un polinucleótido que codifica una adipoquina para la preparación de una composición farmacéutica para transformar células de una herida de la piel para que exprese y segregue dicha adipoquina, induciendo o acelerando con ello un proceso de cicatrización de la herida de la piel, en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por adipocitos. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Uso de una adipoquina para la preparación de una composición farmacéutica adaptada para aplicación tópica para inducir o acelerar un proceso de cicatrización de una herida de la piel, en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por adipocitos.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha adipoquina es adipsina.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha herida de la piel es una llaga por presión causada por un descanso prolongado en lecho, una herida inducida por trauma, un corte, una úlcera, una quemadura o una incisión quirúrgica.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en una solución acuosa, un gel, una crema, una pasta, una loción, un espray (aerosol) , una suspensión, un polvo, una dispersión, un bálsamo, y una pomada.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde dicha composición farmacéutica incluye un soporte sólido.

6. Uso de un vector viral que comprende un polinucleótido que codifica adipoquina para la preparación de una composición farmacéutica para transformar células de una herida de la piel para expresar y segregar dicha adipoquina, induciendo con ello o acelerando un proceso de cicatrización de una herida de la piel, en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por los adipocitos.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde dicho vector viral es un vector adenoviral.

8. El uso de la reivindicación 6 o 7, en donde dicha adipoquina es adipsina.

9. El uso de la reivindicación 6, en donde dicha composición farmacéutica está adaptada para administración local, particularmente subcutánea.

10. Una composición farmacéutica que comprende una adipoquina adaptada para aplicación tópica para uso en inducir o acelerar un proceso de cicatrización de una herida de la piel, en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por los adipocitos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un vector viral que comprende un polinucleótido que codifica una adipoquina para uso en transformar células de una herida de la piel para expresar y segregar dicha adipoquina, induciendo o acelerando con ello un proceso de cicatrización de la herida de la piel, en donde dicha adipoquina se selecciona del grupo que consiste en adipsina y adiponectina y en donde dicha adipoquina es una molécula bioactiva segregada por los adipocitos.