Composición farmacéutica sólida estable y procedimientos de preparación correspondientes.

Composición farmacéutica sólida estable que contiene amlodipina o sus sales farmacéuticas aceptables y bisoprolol o sus sales farmacéuticas aceptables así como excipientes farmacéuticamente aceptados, envasada en un envase impermeable a la humedad y que comprende menos de 0,5% del compuesto de la fórmula (3) sobre la base del peso de los principios activos.

Composición farmacéutica sólida estable y procedimientos de preparación correspondientes.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable que contiene amlodipina de fórmula y bisoprolol como principios activos.

Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición envasada en una cápsula impermeable a la humedad que comprende amlodipina base o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, 10 preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol de fórmula además de una carga, un disgregador, un lubricante y un agente antiadherente utilizado en la industria farmacéutica, además, en la que que la cantidad de compuesto de ácido N- (2-{[4- (2-clorofenil) -3- (etoxicarbonil) -5- (metoxicarbonil) 6-metil-1, 4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil) -asparagínico de fórmula no excede del 0, 5% durante la preparación y almacenamiento de la composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El valor de la presión sanguínea necesario para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular puede conseguirse mediante una medicina constituida por un solo compuesto o en la combinación óptima de dos compuestos según la práctica de la terapia "basada en datos probatorios".

Una politerapia es más eficaz, se necesitan generalmente cantidades menores de cada compuesto que en el caso de una monoterapia, por lo tanto los efectos secundarios disminuyen y la observancia de las prescripciones médicas por parte de los pacientes aumenta.

Debido a estas ventajas la función de la politerapia de productos farmacéuticos aumenta en el tratamiento de la hipertensión y las complicaciones de la misma. Se utilizan por lo general combinaciones de bloqueadores beta, diuréticos, inhibidores de la ECA, de los BRA, bloqueadores del canal de calcio respectivamente.

Recientemente, para mejor "observancia de las prescripciones médicas por parte del paciente" y reducción de costes de la terapia estas combinaciones se comercializan cada vez más frecuentemente denominadas como formas de "combinación fija" que comprenden ambos principios activos en una sola forma farmacéutica.

La utilización de las combinaciones fijas es recomendada inequívocamente por las directrices internacionales.

Varias combinaciones fijas que comprenden bloqueadores del canal de calcio ("antagonistas del calcio") y bloqueadores beta utilizados preferentemente para el tratamiento de la hipertensión y de la angina de pecho se han comercializado recientemente, tales como comprimidos que contienen felodipina y metoprolol o nifedipina y atenolol.

La combinación fija de amlodipina y bisoprolol no se ha comercializado todavía, pero varios artículos y solicitudes de patente se refieren a la combinación de los mismos. La solicitud de patente internacional nº WO 2005/099699 da a conocer las combinaciones de S-amlodipina y los bloqueadores beta incluyendo la combinación con bisoprolol.

La solicitud menciona varias soluciones farmacéuticas para la formulación conjunta de estos ingredientes, pero no se pronuncia sobre el problema principal de la aplicación práctica, es decir, la incompatibilidad química de ambos principios activos.

En las denominadas "monocomposiciones" que contienen solamente un principio activo, la amlodipina está en forma de sal de besilato, y se utiliza bisoprolol en forma de sal de fumarato.

La formulación de besilato de amlodipina y de fumarato de bisoprolol en una sola forma farmacéutica parece resultar práctica, porque tanto el fumarato de bisoprolol como el besilato de amlodipina son adecuados para la preparación de formas de dosificación farmacéutica estables.

Según la solicitud de patente india nº 845/MUM/2004 el besilato de amlodipina y el fumarato de bisoprolol interactúan. Debido a los experimentos en el contexto de la presente invención el producto es el compuesto de ácido N- (2-{[4- (2-clorofenil) -3- (etoxicarbonil) -5- (metoxicarbonil) -6-metil-1, 4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil) -asparagínico de fórmula (3) . Este compuesto se forma por reacción química de la amlodipina base y el ácido fumárico. La formación de este producto es inesperada porque la solicitud de patente US nº 6.518.288 expone que la sal de amlodipina formada con ácido fumárico es estable y no se transforma en el compuesto de fórmula (3) .

Los requisitos actuales de las autoridades farmacéuticas internacionales aceptan unos límites muy bajos (algunas décimas de porcentaje en peso) de los productos de degradación de las composiciones farmacéuticas solamente.

Las propiedades de absorción y los efectos farmacocinéticos de las sales mencionadas anteriormente son muy conocidos. Los pacientes están acostumbrados a la utilización de las composiciones que contienen estas sales y se han habituado habituar a sus efectos.

Resulta necesaria una forma de dosificación sólida estable que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición sería un comprimido o una cápsula en la que la cantidad del contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos principios activos se mantiene en un bajo nivel también durante el almacenamiento.

Según la solicitud de patente india nº 845/MUM/2004 puede prepararse una composición de la combinación de besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol solamente si los principios activos se separan en diferentes gránulos. Los gránulos se mezclan con más excipientes y se rellenan en cápsulas o bolsitas, o se comprimen en los denominados comprimidos de dos capas. La esencia de la solución de la invención india es la separación de ambos ingredientes entre sí. Así, el contacto físico entre los principios activos se impide esencialmente, lo que podría ayudar a la formación del producto de reacción de fórmula (3) durante la mezcla de gránulos y especialmente durante el proceso de elaboración de comprimidos con el contacto intensivo de grandes superficies.

El procedimiento según la solicitud de patente india presenta varios inconvenientes. La granulación individual y la homogeneización de los principios activos aumentan el número de etapas tecnológicas necesarias. La preparación de comprimidos bicapa requiere aparatos difíciles y especiales.

Resulta necesaria una forma de dosificación sólida estable que comprenda amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente besilato de amlodipina y fumarato de bisoprolol. La composición sería un comprimido o una cápsula en la que la cantidad de contaminante que surge de la incompatibilidad de ambos principios activos se mantiene a bajo nivel incluso durante el almacenamiento y no requiere tratamiento separado de los principios activos ya sea durante el proceso de producción o en la composición.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se descubrió sorprendentemente que en caso de una selección apropiada del envasado y de las circunstancias puede prepararse una composición farmacéutica estable, que, si se envasa satisfactoriamente reúne los requisitos de los reglamentos de seguridad rigurosos que se refieren a productos farmacéuticos y a la cantidad de ácido N- (2-{[4- (2-clorofenil) -3- (etoxicarbonil) -5- (metoxicarbonil) -6-metil-1, 4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil) asparagínico de fórmula (3) no excede de 0, 5% en la composición ya sea durante la preparación o durante el almacenamiento hasta la fecha de expiración de la composición farmacéutica, por lo menos dos años.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable que contiene amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, fumarato de bisoprolol, además una carga orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, disgregador, lubricante, agentes antiadhesivos y envasados en una cápsula impermeable a la humedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Durante los experimentos en el contexto de la presente invención se descubrió que ambos principios activos interactúan incluso en una mezcla de polvo sencilla y el producto de la reacción se forma en una cantidad considerable. La incompatibilidad es más explícita si ambos ingredientes se colocan en una forma farmacéutica de baja porosidad, por ejemplo, en un comprimido en el que sus cristales se ponen en contacto entre sí bajo alta presión en una... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica sólida estable que contiene amlodipina o una de sus sales farmacéuticas aceptables y bisoprolol o sus sales farmacéuticas aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables envasada en un envase impermeable a la humedad y que comprende además menos de 0, 5% del compuesto de fórmula sobre la base del peso de los principios activos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene besilato de amlodipina de sales de amlodipina farmacéuticamente aceptadas.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene 10 fumarato de bisoprolol de sales de bisoprolol farmacéuticamente aceptadas.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene menos de 0, 3% del compuesto de fórmula (3) .

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición contiene menos de 0, 2% del compuesto de fórmula (3) .

6. Composición farmacéutica sólida envasada según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es envasada en un blíster conformado en frío (denominado blíster en frío/CFF/) de lámina de compuesto OPA/AL/PVC cubierta con una lámina de aluminio para tapado.

7. Composición farmacéutica sólida envasada según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se envasa en un blíster de lámina de compuesto impermeable a la humedad termoconformada y 20 cubierta con una lámina de aluminio para tapado.

8. Composición farmacéutica sólida envasada según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está envasada en un recipiente de vidrio o de polipropileno provisto de una tapa de recipiente hermética de polietileno o de polipropileno.

9. Forma de composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que es un 25 comprimido o una cápsula.

10. Forma de composición farmacéutica sólida según la reivindicación 9, que es un comprimido envasado en un envase impermeable a la humedad, caracterizada porque comprende de 2% a 20%, preferentemente de 2% a 10%, más preferentemente de 1% a 6% de amlodipina base o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferentemente de 2% a 10%, más preferentemente de 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, comprende además 60% a 90%, preferentemente de 70% a 90%, más preferentemente de 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferentemente de 4% a 6% de disgregador, 0, 5% a 3%, preferentemente de 1% a 2% de lubricante, 0, 3% a 2%, preferentemente de 0, 5% a 1% de antiadhesivo, si resulta necesario de 1% a 10%, preferentemente de 0, 1% a 5% de agente aglutinante, sobre la base del peso del comprimido.

11. Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que es un comprimido envasado en un blíster conformado en frío (denominado blíster en frío/CFF/) de lámina de compuesto OPA/AL/PVC cubierto con una lámina de aluminio para tapado, o en un blíster de lámina de compuesto impermeable a la humedad termoconformable y cubierto con una lámina de aluminio para tapado, o en un recipiente de vidrio o polipropileno provisto de una tapa de recipiente hermética de polietileno o polipropileno, que comprende de 1% a 6% de besilato de amlodipina, 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, 80% a 90% de celulosa microcristalina, 4% a 6% de almidón glicolato sódico, de 1% a 2% de estearato de magnesio, de 0, 5 a 1% de sílice coloidal sobre la base del peso total del comprimido.

12. Forma de dosificación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que es una cápsula envasada en un blíster conformado en frío (denominado blíster en frío/CFF/) de lámina de compuesto OPA/AL/PVC cubierto con una lámina de aluminio para tapado, o en un blíster de lámina de compuesto impermeable a la humedad termoconformable y cubierto con una lámina de aluminio para tapado, o en un recipiente de vidrio o polipropileno provisto de una tapa de recipiente hermética de polietileno o polipropileno, que comprende de 10% a 15% de besilato de amlodipina, 10% al 15% de fumarato de bisoprolol, 55% a 65% de celulosa microcristalina, 4% a 6% de almidón glicolato sódico, de 1% a 2% de estearato de magnesio, 0, 5 a 1% de sílice coloidal sobre la base del peso de la sustancia de relleno de la cápsula.

13. Procedimiento para la preparación de una formulación envasada sólida estable que contiene amlodipina y bisoprolol, caracterizado porque la amlodipina base o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el bisoprolol base o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un disgregador, un lubricante y si resulta necesario los excipientes adicionales utilizados en la industria farmacéutica se homogeneizan, a continuación se añade un antiadhesivo, continúa la homogeneización, a continuación a.) se prensa el homogeneizado en comprimidos utilizando un proceso de compresión directa o, b.) se rellena en cápsulas de gelatina dura de manera conocida, a continuación los comprimidos o cápsulas obtenidos se envasan en envases protectores impermeables a la humedad de una manera conocida.

14. Procedimiento para la preparación de comprimidos según la reivindicación 13, caracterizado porque se utilizan de 2% a 20%, preferentemente de 2% a 10%, más preferentemente de 1% a 6% de amlodipina base o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, 2% a 20%, preferentemente de 2% a 10%, más preferentemente de 1% a 6% de fumarato de bisoprolol, además comprende 60% a 90%, preferentemente de 70% a 90%, más preferentemente de 80% a 90% de carga, 1% a 10%, preferentemente de 4% a 6% de disgregador, 0, 5% a 3%, preferentemente de 1% a 2% de lubricante, 0, 3% a 2%, preferentemente de 0, 5% a 1% de antiadhesivo, si es necesario de 1% a 10%, preferentemente de 0, 5% a 1% de agente aglutinante, sobre la base del peso de los comprimidos.

15. Procedimiento para la preparación de cápsulas según la reivindicación 13, caracterizado porque se utilizan de 5% a 80%, preferentemente de 15% a 18%, más preferentemente de 10% a 15% de amlodipina base o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptada de la misma, preferentemente besilato de amlodipina, de 5% a 80%, preferentemente de 5% a 15%, más preferentemente de 10% a 15% de fumarato de bisoprolol, además 1% a 10%, preferentemente de 4% a 6% de disgregador, 0, 5% a 3%, preferentemente de 1% a 2% de lubricante, 0, 3% a 2%, preferentemente de 0, 5% a 1% de agente antiadhesivo y si resulta necesario de 10% a 75%, preferentemente de 45% a 75%, más preferentemente de 55% a 65% de carga, sobre la base del peso de la sustancia de carga de la cápsula.