Una composición farmacéutica en partículas estable que comprende:

(i) solifenacina o una sal de la misma y

(ii) un aglutinante que estabiliza la solifenacina o una sal de la misma, teniendo el aglutinante un punto detransición vítrea o punto de fusión inferior a 174°C;

en la que el aglutinante es uno o más de polietilenglicol, polióxido de etileno, un copolímero de bloque depolioxietileno/polioxipropileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa y maltosa.

Composición farmacéutica granulada estable de solifenacina o de su sal 5 Campo técnico La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en partículas estable obtenida usando solifenacina

o una sal de la misma y un aglutinante específico, un procedimiento para producir la misma, un comprimido de

disgregación en la cavidad bucal que comprende la composición farmacéutica en partículas y un procedimiento para 10 estabilizar la composición farmacéutica en partículas.

Antecedentes de la técnica

La solifenacina se representa por la siguiente fórmula (I) : [Fórmula química 1]

Fórmula (I) ,

y su denominación química es carboxilato de (1R, 3'R) -3'-quinuclidinil-1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolina. Se ha descrito que varios derivados de quinuclidina, incluyendo solifenacina y las sales de la misma tienen un antagonismo altamente selectivo frente a un receptor muscarínico M3 y es útil como un agente preventivo/terapéutico para enfermedades urológicas, tales como polaquiuria nerviosa, vejiga neurógena, nocturia, vejiga inestable, espasmos de vejiga y cistitis crónica o enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica,

bronquitis crónica, asma y rinitis (véase el Documento de patente 1) .

En el Ejemplo 8 del Documento de patente 1, se divulga un procedimiento para la producción de clorhidrato de solifenacina y se describe que un cristal depositado en un disolvente mixto compuesto de acetonitrilo y éter dietílico tenían un punto de fusión de 212 a 214°C y presentaba una rotación específica [a]25D de 98, 1 (c = 1, 00, EtOH) .

Sin embargo, en el Documento de patente 1, no existe ninguna descripción, ni siquiera una indicación, de una forma amoría de solifenacina o de una sal de la misma, ni se indica que cuando succinato de solifenacina se formula en una preparación farmacéutica mediante un procedimiento de formulación estándar, el succinato de solifenacina, que es el principio activo, se degrade significativamente con el tiempo en la preparación farmacéutica producida.

El Documento no de patente 1, publicado por el Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar en junio de 2003, se describen las normas para la especificación de preparaciones farmacéuticas, es decir, conceptos de productos de degradación (impurezas) en preparaciones farmacéuticas aceptadas en un ensayo de estabilidad. De acuerdo con este documento, en el caso en el que la cantidad de un principio farmacéutico a administrar por día es menos de 10

mg, el umbral para el cual se requiere la confirmación de la seguridad de los productos de disgregación en la preparación farmacéutica es inferior al 1, 0% en términos de porcentaje de los productos de disgregación contenidos en el principio activo y 50 Ig en términos de ingesta total de los productos de degradación por día. En el caso en el que la cantidad de un principio activo a administrar por día es 10 mg o más y 100 mg o menos, el umbral para el cual se requiere la confirmación de la seguridad de los productos de disgregación en la preparación farmacéutica es

inferior al 0, 5% en términos de porcentaje de los productos de disgregación contenidos en el principio activo y 200 Ig en términos de ingesta total de los productos de degradación por día. Por consiguiente, en general, el valor estándar de la cantidad de productos de degradación, que se puede establecer sin confirmar la seguridad de los productos de degradación es, por ejemplo, en el caso de una preparación farmacéutica en la cual el contenido de principio activo es 5 mg, 1, 0% o inferior en términos de los productos de degradación contenidos en el principio

45 activo y, por ejemplo, en el caso de una preparación farmacéutica en la cual el contenido de principio activo es 10 mg, 0, 5% o inferior en términos de los productos de degradación contenidos en el principio activo.

Actualmente, las preparaciones farmacéuticas de solifenacina que se comercializan basándose en los resultados de los ensayos clínicos actuales son un comprimido de 2, 5 mg, un comprimido de 5 mg y un comprimido de 10 mg.

50 Para que dichas preparaciones farmacéuticas tengan estabilidad como se describe en el Documento no de patente 1, se considera que la cantidad de un producto de degradación mayoritario de succinato de solifenacina (en lo sucesivo denominado F1) respeto a la cantidad total del succinato de solifenacina y los productos de degradación debe establecerse en 0, 5% o menos y más preferiblemente, existe una necesidad de controlarlo al 0, 4% o menos, incluyendo diferencias y errores entre lotes de productos y la determinación en el momento del análisis.

Por otro lado, se sabe que la solifenacina y una sal de la misma tienen una solubilidad muy elevada en varios disolventes y una amargura y astringencia muy fuertes. Por consiguiente, para desarrollar una preparación farmacéutica muy cómoda, tal como partículas o polvo para incorporar en un comprimido de disgregación en la cavidad bucal de solifenacina o una sal de la misma, es necesario aplicar un procedimiento de recubrimiento con película utilizando un sustrato polimérico. Más específicamente, en el caso en el que un principio activo se recubre con película con un sustrato polimérico, es necesario recubrir uniformemente la superficie del principio activo. Por lo tanto, el principio activo tendría que ser partículas finas esféricas con un tamaño de las partículas similar.

[Documento de patente 1] EP Patent No.0801067

[Documento no de patente 1] PFSB/ELD Notification No. 0624001 “Revision of the Guideline on the Impurities in the Medicinal Products with New Active Ingredients”

El documento JP-A-2004-175796 divulga preparaciones de disgregación intraoral para el tratamiento de la disuria. Este menciona el succinato de solifenacina como un ejemplo de principio activo a incorporar en la preparación. También se divulgan una amplia variedad de excipientes.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

Como se ha descrito anteriormente, existía una necesidad de proporcionar una composición farmacéutica en partículas estable de solifenacina o una sal de la misma, que esté en una forma esférica adecuada para el recubrimiento con película y en la cual se pueda inhibir la degradación con el tiempo cuando una preparación farmacéutica de solifenacina o una sal de la misma se aplica a campos clínicos.

Medios para resolver los problemas

Durante el desarrollo de succinato de solifenacina como agente terapéutico excelente para la urinación frecuente o la incontinencia urinaria, los presentes inventores recubrieron principios activos con un aglutinante estándar (polivinilpirrolidona (en lo sucesivo abreviada como PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo abreviada como HMPC) , lo que un experto en la técnica generalmente realiza mediante el procedimiento de granulación en lecho fluidizado o similar y realizaron un ensayo de estabilidad preliminar para las preparaciones farmacéuticas resultantes durante más de 2 meses en condiciones de ensayo aceleradas (condiciones de 40ºC, HR (humedad relativa) 75% y en una frasco herméticamente cerrado) , que es uno de los ensayos de estabilidad estándar. En consecuencia, se observó una disminución en la relación residual del succinato de solifenacina y se indicó que a los 6 meses después del inicio de la conservación, que es el tiempo de la determinación final en el ensayo en condiciones aceleradas, la relación entre la cantidad producida de F1 (la forma oxidada del succinato de solifenacina) y la cantidad total de succinato de solifenacina y los productos de degradación superaba el 0, 4% (para más detalles, véase la siguiente Tabla 1) . Se observó que era difícil obtener una preparación farmacéutica que tuviese una estabilidad farmacéutica suficiente en este tipo de procedimiento de formulación estándar.

A dicho nivel técnico, los presentes inventores han realizado amplios estudios para estabilizar una preparación farmacéutica de solifenacina, y en consecuencia, encontraron más allá de las expectativas que solifenacina en una forma amoría formada en el proceso de producción de la preparación farmacéutica es la principal causa de degradación del principio activo con el tiempo y que el uso de un aglutinante estándar, tal como HPMC está en gran... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en partículas estable que comprende:

(i) solifenacina o una sal de la misma y

(ii) un aglutinante que estabiliza la solifenacina o una sal de la misma, teniendo el aglutinante un punto de transición vítrea o punto de fusión inferior a 174°C;

en la que el aglutinante es uno o más de polietilenglicol, polióxido de etileno, un copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa y maltosa.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el aglutinante es uno o más de polietilenglicol, un copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y maltosa.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el aglutinante es uno o más de polietilenglicol, un copolímero de bloque de polioxietileno/polioxipropileno e hidroxipropilcelulosa.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual se puede obtener a partir de una mezcla en la cual la solifenacina o una sal de la misma y el aglutinante se disuelven y/o se suspenden conjuntamente.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, la cual se ha sometido a un tratamiento promotor de la cristalización, seleccionado de un tratamiento de humidificación, un tratamiento de irradiación con microondas, un tratamiento de irradiación con ultrasonidos, un tratamiento de irradiación a baja frecuencia y un tratamiento de irradiación electrónica térmica con el fin de aumentar su estabilidad.

6. Un comprimido que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, siendo el comprimido capaz de disgregarse en la cavidad bucal.