Una composición de cefditoren pivoxilo amorfo que comprende cefditoren pivoxilo y un compuesto poliméricoorgánico farmacéuticamente aceptable que es caseína,

sus sales y/o hidroxipropilmetilcelulosa, en la que lacomposición es obtenible moliendo un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia del compuesto poliméricoorgánico farmacéuticamente aceptable para convertir dicho cefditoren pivoxilo cristalino en una sustanciaamorfa, y en la que la proporción en peso de cefditoren pivoxilo/compuesto polimérico orgánicofarmacéuticamente aceptable es de 5/95 a 95/5.

Composición de cefditoren pivoxilo amorfo y procedimiento para producir el mismo

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición de cefditoren pivoxilo amorfo, que es altamente estable y tiene una disolubilidad mejorada, una composición farmacéutica para administración oral que comprende dicha composición amoría, y un procedimiento para producir la misma.

Técnica anterior

Cefditoren pivoxilo es un profármaco novedoso en el que se ha unido un grupo pivaloiloximetilo por un enlace éster a

un ácido carboxílico en la posición 4 de un antibiótico cefditoren que tiene un amplio espectro antimicrobiano, a saber, ácido (+) - (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-8-oxo-5-tia1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, conocido también con el nombre químico de ácido [6R-[3 (Z) , 6a, 7º (Z) ]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoxi-imino) acetil]amino]-3-[2- (4-metil-5-tiazolil) etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, con el fin de conferir una absorción oral excelente a cefditoren. Cefditoren pivoxilo

se representa por la fórmula (I) :

Además, cefditoren pivoxilo se conoce con el nombre de éster 2, 2-dimetilpropioniloximetílico del ácido (-) - (6R, 7R) -7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabi ciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. Otro nombre químico de este compuesto es éster

(2, 2-dimetil-1-oxopropoxi) metílico del ácido [6R-[3 (Z) , 6a, 7º (Z) ]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino) acetil]amino]3-[2- (4-metil-5-tiazolil) etenil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.

En general se sabe que cefditoren pivoxilo, cuando se usa como una preparación oral, tiene un espectro antimicrobiano muy amplio, mientras que disfruta de una toxicidad baja y es muy útil para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades inducidas por bacterias gram-positivas y gram-negativas (véase, por ejemplo, la publicación de

patente japonesa n.º 64503/1991, la patente de los EE. UU. n.º 4839350, y la patente europea n.º 175610) .

Se sabe que los cristales de cefditoren pivoxilo tienen una pureza alta, estabilidad térmica alta y, además, una estabilidad satisfactoria aún cuando se almacenan en condiciones de humedad alta (véase el documento WO 98/12200 y la patente de EE. UU. N.º 6294669) .

Sin embargo, los cristales de cefditoren pivoxilo tienen una solubilidad baja en agua y, por tanto, no han sido muy 30 adecuados para la administración oral de cefditoren pivoxilo per se.

En general, en los compuestos farmacéuticos poco solubles en agua, se sabe que la tasa de solubilidad o disolución del mismo afecta en gran medida a la absorción de estos compuestos in vivo. En consecuencia, se presentaron muchos informes sobre cómo mejorar la disolubilidad de los compuestos farmacéuticos poco solubles en agua.

Un ejemplo de estos procedimientos es el de convertir un compuesto farmacéutico en una sustancia amoría que tenga

una disolubilidad mejorada que después se utiliza como preparaciones. En general, las sustancias amorías se conocen por tener una menor energía necesaria para la disolución, esto es, un mayor nivel de disolubilidad que las correspondientes sustancias cristalinas.

Por lo tanto, la conversión de una forma cristalina de cefditoren pivoxilo poco soluble en agua en una sustancia amoría que tenga una solubilidad en agua alta conduce a la expectativa de una utilidad mejorada de cefditoren pivoxilo en el

tratamiento de enfermedades.

Un ejemplo de un procedimiento para convertir la forma cristalina de cefditoren pivoxilo poco soluble en agua en una sustancia amoría que tenga una solubilidad en agua alta se describe en el documento WO 99/34832 y la patente de EE. UU. n.º 6342493. En este procedimiento, el cefditoren pivoxilo cristalino se disuelve en una solución acuosa ácida que contiene un aditivo polimérico soluble en agua, después se neutraliza la solución acuosa ácida para que coprecipite el cefditoren pivoxilo junto con el aditivo polimérico soluble en agua, y después el precipitado se recoge, se lava y se seca. De acuerdo con este procedimiento, se puede proporcionar una composición en polvo de color amarillo que comprende partículas sólidas de una mezcla íntima de una forma amoría de cefditoren pivoxilo que tiene un nivel de disolubilidad alto en agua y una estabilidad térmica alta con el aditivo polimérico soluble en agua (de un 0, 5 a un 5%) .

Sin embargo, este procedimiento implica muchas etapas y, por tanto, requiere un control del procedimiento y relativamente mucho tiempo. Por lo tanto, el procedimiento anterior no es necesariamente satisfactorio desde el punto de vista de la eficacia de producción.

Ohta et al (J. Pharm. Sci. Technol., Jpn., 60 (2) , 160-165 (2000) ) divulga la preparación de cefditoren pivoxilo amorfo triturando o secando por pulverización.

Por tanto, se desea una composición de una forma amoría de cefditoren pivoxilo que tenga una combinación de estabilidad y disolubilidad, que son deseadas en las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto ahora que se puede preparar fácilmente una composición de cefditoren pivoxilo amorfo moliendo un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia de un compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable para convertir el cefditoren pivoxilo cristalino en una sustancia amoría y que la composición amoría tiene una estabilidad y disolubilidad excelentes. La presente invención se ha realizado en base a este hallazgo.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de una forma amoría de cefditoren pivoxilo, que tenga una estabilidad excelente y, al mismo tiempo, tenga una disolubilidad excelente, y un procedimiento de producción de la composición amoría.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición de cefditoren pivoxilo amorfo que comprende cefditoren pivoxilo y un compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable que es caseína y su sal y/o hidroxipropilmetilcelulosa, en la que la composición es obtenible moliendo un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia del compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable para convertir dicho cefditoren pivoxilo cristalino en una sustancia amoría, y en la que la proporción en peso de cefditoren pivoxilo/compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable es de 5/95 a 95/5.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para administración oral, que comprende la composición de cefditoren pivoxilo amorfo anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir una composición de cefditoren pivoxilo amorfo como se define anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de moler un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia de un compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable para convertir dicho cefditoren pivoxilo cristalino en una sustancia amoría.

De acuerdo con la presente invención, se puede preparar fácilmente una composición de cefditoren pivoxilo amorfo que tenga una estabilidad excelente y un alto nivel de disolubilidad. En virtud de una estabilidad excelente y buena disolubilidad, la composición de cefditoren pivoxilo amorfo de acuerdo con la presente invención, cuando se administra por vía oral, es terapéuticamente muy útil.

Además, la composición de cefditoren pivoxilo amorfo de acuerdo con la presente invención es menos probable que recristalice.

Breve descripción de los dibujos

Las fig. 1 a 3 son diagramas de difracción de rayos x en polvo medidos para cada muestra que muestran los resultados de la prueba 1 en el ejemplo de trabajo, en el que los caracteres alfabéticos unidos a las respectivas gráficas representan los nombres de muestra mostrados en la tabla 2;

Las fig. 4 a 6 son curvas de DSC medidas para cada muestra que muestran los... [Seguir leyendo]

1. Una composición de cefditoren pivoxilo amorfo que comprende cefditoren pivoxilo y un compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable que es caseína, sus sales y/o hidroxipropilmetilcelulosa, en la que la composición es obtenible moliendo un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia del compuesto polimérico

orgánico farmacéuticamente aceptable para convertir dicho cefditoren pivoxilo cristalino en una sustancia amoría, y en la que la proporción en peso de cefditoren pivoxilo/compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable es de 5/95 a 95/5.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como un agente antibacteriano.

3. Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende dicha composición de cefditoren 10 pivoxilo amorfo de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un procedimiento para producir una composición de cefditoren pivoxilo amoría como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de:

moler un cefditoren pivoxilo cristalino en presencia de un compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 para convertir dicho cefditoren pivoxilo cristalino en una sustancia 15 amoría.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la molienda se lleva a cabo triturando 3, 0 g en total del cefditoren pivoxilo y el compuesto polimérico orgánico farmacéuticamente aceptable en un molino de barras vibratorio durante no menos de 30 min.

6. Uso de la composición de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un agente antibacteriano.