Composición de ácido clavulánico y uso para el diagnóstico en alergología.

Composición que comprende como único principio activo el ácido clavulánico, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados, análogos o cualquiera de sus combinaciones, en una concentración superior a 10 mg/mL, uso de la composición para el diagnóstico de la alergia al ácido clavulánico, envase primario que comprende dicha composición, y kit de identificación de alergia al ácido clavulánico.

Composición de ácido clavulánico y uso para el diagnóstico en alergología.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina, y se refiere a una composición de ácido clavulánico de concentración determinada y a su uso para el diagnóstico de la alergia al ácido clavulánico. También se refiere a un kit de diagnóstico que comprende dicha composición.

Estado de la técnica anterior Las alergias medicamentosas son reacciones adversas provocadas por una respuesta inmunológica del organismo, dosis independientes, difícil de predecir. Las reacciones a los fármacos β-lactámicos representan alrededor del 30% de éstas alergias, siendo las reacciones inmediatas a las penicilinas la causa más frecuente de alergia a medicamentos mediada por mecanismos inmunológicos específicos. Estas reacciones aparecen frecuentemente dentro de una hora tras la toma del medicamento y están mediadas por anticuerpos IgE específicos (Antúnez et al., 2006. Pharm Des 12:3327-33) .

Las diferentes penicilinas involucradas en las reacciones y los modelos de sensibilización han cambiado a lo largo del tiempo, y están relacionados con el número de personas que toman el fármaco y el tipo concreto de penicilina prescrita (Blanca 1995. Allergy 50:777-82, Bigby 2001. Arch Dermatol 137:765-70) . Diferentes estudios han detectado que la amoxicilina (AX) es la penicilina que más frecuentemente se encuentra involucrada en la sensibilización y en la inducción de la respuesta alérgica, con un papel relevante de la cadena lateral como parte de la estructura del determinante alergénico (Torres et al., 2003. Allergy 58: 961-72) . Diferentes estudios han mostrado respuestas alérgicas sólo a la AX, hecho que ha llevado a la inclusión de este fármaco en el panel de haptenos recomendados por el grupo de expertos en alergia a fármacos de la European Academy of Allergy and Clinical Immunology para la realización de pruebas cutáneas, además de los determinantes mayores y menores de la bencilpenicilina (BP) (Blanca et al., 2009. Allergy 64:183-93) .

El ácido clavulánico es una betalactama con un anillo tetracarbonilo, careciendo de la cadena lateral en la posición C6, y con una oxazolidina en lugar del anillo de las tiazolidinas de las penicilinas. Aunque tiene un débil efecto antibacteriano, se ha comercializado unido a la AX desde 1981 por su capacidad de inhibir la betalactamasa. El uso creciente de esta asociación ha llevado a cuestionarse si el ácido clavulánico puede inducir respuesta alérgica de forma específica y selectiva al mismo. Estudios iniciales con este fármaco han mostrado una baja capacidad inmunogénica y una muy baja capacidad de inducir respuestas alérgicas (Edwards et al., 1988. Int Arch Allergy Appl Immunol 85:184-9) . Sin embargo, posteriormente se han publicado trabajos que sugieren que la capacidad inmunogénica de esta droga es mayor que lo que inicialmente se pensaba (González-Mancebo et al., Simultaneous drug allergies. Allergy 2002;57:963-4; Raison-Peyron et al., 2003. Ann Pharmacother. 37:1146-7; Longo et al., 2008. J invest Allergol Clin Immunol 18:473-5) .

No existen directrices específicas para el diagnóstico de reacciones alérgicas inmediatas al ácido clavulánico siendo el enfoque general que se sigue el mismo que para el diagnóstico de alergias a otros betalactamicos (Torres et al., 2003. Allergy 58: 961-72, Blanca et al., 2009. Allergy 64:183-93) . Sin embargo, debido a que los determinantes de ácido clavulánico no se encuentran comercialmente disponibles, los investigadores han empleado la combinación AX-CLV parenteral para la evaluación de estos pacientes (Cahen Y et al., 1977 Allergy 52:117-8; González-Mancebo et al., 2002. Allergy 57:963-4; Raison-Peyron et al., 2003. Ann Pharmacother. 37:1146-7; Longo et al., 2008. J invest Allergol Clin Immunol 2008;18:473-5) . En el supuesto de que den positivos, estos casos con reacciones anafilácticas con AX-CLV son considerados como alergia al ácido clavulánico.

Estos datos, junto con la experiencia de los inventores evaluando pacientes con reacciones urticariales y anafilácticas tras la administración de AX-CLV, ha llevado a los mismos a sospechar que el ácido clavulánico es capaz de inducir reacciones mediadas por IgE. Los autores de la presente invención han evaluado un número suficiente de pacientes con reacciones alérgicas inmediatas, y han confirmado que el ácido clavulánico es capaz de provocar una reacción alérgica de este tipo.

Con el incremento del consumo de AX-CLV, ha surgido en diferentes partes del mundo un número creciente de pacientes con reacciones inmediatas a esta combinación. Los estudios previos han sugerido que la AX era el principio activo de los casos en donde esta combinación estaba involucrada en una reacción alérgica (Torres et al., 2001 Allergy 2001;56:850-856; Bousquet et al., 2005. J Allergy Clin Immunol 2005; 15:1314-6; Bousquet et al., 2008. Clin Exp Allergy 38:185-90; Ponvert et al., 2007. Allergy 62:42-6) .

El mayor inconveniente en la evaluación de pacientes con posibles respuestas inmediatas al ácido clavulánico es la falta de test in vivo e in vitro específicos para este fármaco. El ácido clavulánico es un inhibidor enzimático de las betalactamasas (enzimas generadas por las bacterias capaces de interactuar con antibióticos betalactámicos para degradarlos) , se encuentra frecuentemente en combinación con antibióticos, como la amoxicilina o ticarcilina, para evitar la degradación de éstos por las enzimas bacterianas. Puesto que no se encuentran disponibles composiciones farmacéuticas útiles en el diagnóstico de alergia específica al ácido clavulánico, es necesario desarrollar dichas composiciones y un kit capaz de identificar y diagnosticar dichas alergias.

Descripción de la invención Los autores de la presente invención han desarrollado una composición que permite su uso en el diagnóstico sensible y específico, y la identificación de individuos con alergias al ácido clavulánico.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende como único principio activo ácido clavulánico, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados, análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en una concentración superior a 10 mg/mL. Preferiblemente, el ácido clavulánico, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados, análogos, o cualquiera de sus combinaciones, se encuentra en una concentración de entre 12 mg/mL y 30 mg/mL, más preferiblemente de entre 15 mg/mL y 25 mg/mL, aún más preferiblemente de entre 18 mg/mL y 22 mg/mL. En una realización particular de la invención, la concentración del ácido clavulánico es de 20 mg/mL.

En los ejemplos de la invención se muestra que aunque el 30% de los pacientes dieron positivo para la prueba cutánea al ácido clavulánico y tuvo buena tolerancia a la AX, sólo el 18% se detectó por AX-CLV. Puesto que la sensibilidad a los determinantes de las betalactamas depende de las concentraciones, esas diferencias se deben a las concentraciones de ácido clavulánico empleadas (20 mg/mL cuando se emplea solo frente a 4 mg/mL cuando se usa AX-CLV) . Por tanto, los autores de la presente invención han demostrado que para la detección de reacciones alérgicas al ácido cavulánico sensible y específica mediante pruebas cutáneas, se deben emplear concentraciones de ácido clavulánico superiores a 10 mg/mL.

El ácido clavulánico (ácido (2R, 5R, Z) -3- (2-hidroxietiliden) -7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) , de fórmula (I) :

y número CAS 58001-44-8, es un inhibidor de la enzima betalactamasa, que se emplea para combatir la resistencia a los antibióticos betalactámicos que presentan las bacterias que secretan esta enzima. En su forma más común se encuentra como sal de clavulanato potásico.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) , que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos del compuesto de fórmula (I) . El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier derivado del compuesto de fórmula (I) , por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende como único principio activo el ácido clavulánico, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados, análogos o cualquiera de sus combinaciones, en una concentración superior a 10 mg/mL.

2. La composición según la reivindicación anterior, donde la concentración del ácido clavulánico se encuentra entre 15 mg/mL y 25 mg/mL.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la concentración del ácido clavulánico se encuentra entre 18 mg/mL y 22 mg/mL.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la concentración del ácido clavulánico es de 20 mg/mL.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que además contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que además contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la elaboración de un medicamento para el diagnóstico de la alergia al ácido clavulánico.

8. Uso de una composición según la reivindicación anterior, donde la composición se administra por vía dérmica.

9. Uso de una composición según la reivindicación 7, donde la composición se administra por vía intradérmica.

10. Envase primario que contiene una disolución acuosa para administración parenteral, que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cerrándose herméticamente el envase primario con un tapón o pistón de caucho que contiene caucho de bromobutilo.

11. Envase primario según la reivindicación anterior, en el que el envase primario se selecciona de la lista que comprende: un vial, una botella, un cartucho, una jeringuilla prellenada, o cualquiera de sus combinaciones.

12. Kit para la identificación o el diagnóstico de individuos alérgicos al ácido clavulánico, que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o el envase primario según cualquiera de las reivindicaciones 10-11.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 200930781

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 02.10.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

74. 50. Página 748, "RESULTS", segundo párrafo; página 749, tabla I. 7-9 A CAHEN, Y.D. & WÃ?THRICH, B. Drug allergy to the º-lactam antibiotics clavulanic acid and amoxicillin. Allergy, 1997, Vol. 52, página.

11. 118. Página 117. 7-9 A YOUNG HOON KIM y col. A case of allergic contact dermatitis to clavulanic acid. Contact Dermatitis. 2008, Vol. 59, página.

37. 379. Todo el documento, tabla 1. 7-9 A LONGO, N. y col. Diagnosis of clavulanic acid allergy using basophil activation and leukotriene release by basophils. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008, Vol. 18, Nº 6, págin.

47. 5. Todo el documento. 7-9 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 16.02.2011 Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 200930781

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD G01N33/53 (01.01.2006)

G01N33/557 (01.01.2006) A61K31/424 (01.01.2006) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

G01N, A61K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NCBI, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930781

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 16.02.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930781

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

74. 50. D03 CAHEN, Y.D. & WÃ?THRICH, B. Drug allergy to the -lactam antibiotics clavulanic acid and amoxicillin. Allergy, 1997, Vol. 52, página.

11. 118. D04 YOUNG HOON KIM y col. A case of allergic contact dermatitis to clavulanic acid. Contact Dermatitis. 2008, Vol. 59, página.

37. 379. D05 LONGO, N. y col. Diagnosis of clavulanic acid allergy using basophil activation and leukotriene release by basophils. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008, Vol. 18, Nº 6, págin.

47. 5.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente invención se refiere a una composición que comprende como único principio activo ácido clavulánico, o cualquiera de sus sales, o derivados en una concentración superior a 10 mg/ml, utilizándose en una realización particular la concentración de 20 mg/ml. También se refiere al uso de esta composición para la elaboración de un medicamento para el diagnóstico de la alergia al ácido clavulánico en administración dérmica o intradérmica, al envase primario que contiene esta composición y al kit para el diagnóstico de individuos alérgicos al ácido clavulánico que utiliza esta composición.

En la elaboración de este informe se ha obviado el término "profármaco" que aparece tanto en la descripción como en las reivindicaciones, ya que es un término vago e impreciso y deja al lector en duda respecto al significado real de las características técnicas que conlleva.

El documento D01 tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende ácido clavulánico o cualquiera de sus sales junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Aunque se pueda reconocer novedad a las composiciones que contienen como único principio activo ácido clavulánico en concentraciones superiores a 10 mg/ml, no se puede reconocer actividad inventiva a las composiciones de clavulánico que concretan un rango de concentración determinado, ni al envase o kit que contiene las mismas.

En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1 a 6 y 10 a 12 de la presente solicitud carecen de actividad inventiva (Art. 8.1 LP 11/1986) .

Los documentos D02, D03 y D04 describen la utilización en pruebas cutáneas por pinchazo (skin prick test) la utilización de ácido clavulánico en estado puro en concentraciones de 1 mg/ml y 10 mg/ml obtenidos de Beechan en D01 y de SmithKline Beecham AG en D02.

El documento D05 en la prueba in vitro de activación de basófilos por citometría de flujo (BAT) utiliza ácido clavulánico en concentraciones de 0, 625 y 0, 156 mg/ml.

No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica el uso de una composición que comprende como único principio activo ácido clavulánico, sales o derivados del mismo en concentraciones superiores a 10 mg/ml, en particular 20 mg/ml para el diagnóstico de la alergia al ácido clavulánico. Por lo tanto, se considera que las reivindicaciones 7 a 9 de esta solicitud tienen novedad e implican actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986) .

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