Complejos cristalinos de compuestos orgánicos con actividad en aplicaciones agrícolas.

Un complejo cristalino que comprende al menos un compuesto A orgánico con actividad agrícola seleccionado de piraclostrobina,

epoxiconazol y metconazol, y tiofanato de metilo.

Complejos cristalinos de compuestos orgánicos con actividad en aplicaciones agrícolas.

La presente invención se relaciona con complejos cristalinos de al menos un compuesto A orgánico con actividad en agricultura seleccionado de piraclostrobina, epoxiconazol y metconazol, y tiofanato de metilo.

Los compuestos orgánicos con actividad en agricultura tales como fungicidas, herbicidas e insecticidas o acaricidas se comercializan usualmente como formulaciones líquidas o sólidas que comprenden uno o más compuestos orgánicos con actividad agrícola y aditivos de formulación adecuados. Por diversas razones, se prefieren tipos de formulación, donde el compuesto (A) orgánico con actividad en agricultura está presente en el estado sólido, incluyendo ejemplos de formulaciones sólidas tales como polvos, pulverizaciones o gránulos y formulaciones líquidas tales como concentrados en suspensión, esto es, formulaciones líquidas que contienen partículas sólidas del compuesto orgánicos activo suspendidas en un medio de suspensión líquido.

Para propósitos de formulación los compuestos orgánicos con actividad en agricultura deberían ser un material cristalino que tenga un punto de fusión suficientemente alto. Infortunadamente, un gran número de tales compuestos orgánicos son materiales amorfos y/o que tienen bajos puntos de fusión. Tales compuestos son difíciles de formular como concentrados en suspensión (SC) de una forma convencional, puesto que los aparatos de trituración se atascarán durante la molienda como resultado de la aglomeración del compuesto activo. Las formulaciones de los compuestos orgánicos sólidos amorfos son frecuentemente inestables con respecto a la separación de fases. Por ejemplo, los concentrados en suspensión de sustancias activas sólidas amorías tienden a hacerse no homogéneas por segregación del compuesto orgánico activo como resultado de la agregación de partículas o crecimiento de partículas.

Los complejos cristalinos de compuestos orgánicos, también denominados cocristales son cristales de componentes múltiples o materiales cristalinos que consisten de al menos dos diferentes compuestos orgánicos que son sólidos usualmente a 25 º C o al menos un aceite no volátil (presión de vapor no menos de 1 mbar a 25 º C) . En los complejos cristalinos (o cocristales) dos compuestos orgánicos diferentes forman un material cristalino que tiene una estructura cristalina definida, esto es, los al menos dos compuesto orgánicos que tienen una disposición espacial relativa definida dentro de la estructura cristalina, formando por lo tanto una estructura supramolecular.

En los cocristales los al menos dos compuestos diferentes interactúan por enlaces no covalentes tales como puentes de hidrógeno y, posiblemente, otras fuerzas intermoleculares no covalentes, incluyendo aglomeración I e onteraccoón de van der Waals. Los puentes de hidrógeno constituyen una interacción direccional y relativamente fuerte y debido a estas dos propiedades frecuentemente es la fuerza dominante también en el reconocimiento molecular a lo largo de la naturaleza, por ejemplo, en la formación de ADN, plegamiento de proteínas en general, receptores etc. Así, los puentes de hidrógeno constituyen la fuerza considerada en metodologías donde se están diseñando materiales novedosos con componentes múltiples o cocristales y se describen en la literatura (véase por ejemplo, D. Braga et al., Chem. Commun. 2005, pp. 3635-3645 y Ã-. Almarsson et al., Chem. Commun., 2004, pp. 1889-1896. Sin embargo, otras fuerzas intermoleculares también pueden ser responsables del reconocimiento molecular.

Aunque el empaquetamiento en la red cristalina no puede diseñarse o predecirse, varios sintones supramoleculares podrían ser reconocidos exitosamente en los cocristales. El término "sintón supramolecular" tiene que entenderse como una entidad de usualmente dos compuestos que están enlazados entre sí por hidrógeno. En los cocristales estos sintones se empacan adicionalmente en la red cristalina para formar un cristal molecular. El reconocimiento molecular es una condición de la formación del sintón. Sin embargo, el cocristal también debe ser energéticamente favorable, esto es, también se requiere una ganancia de energía en la formación del cocristal, puesto que las moléculas típicamente se pueden empacar muy eficientemente como cristales de componentes puros impidiendo por lo tanto la formación de los cocristales.

En los cocristales, usualmente uno de los compuesto orgánicos sirven como formador del cocristal, esto es, un compuesto que por sí mismo forma de manera fácil un material cristalino y que es capaz de formar cocristales con varios otros compuestos orgánicos que por sí mismos pueden no necesariamente formar una fase cristalina.

Los complejos cristalinos de compuestos farmacéuticos activos han sido descritos en la técnica en diversas ocasiones, por ejemplo, en US2003/224006, WO03/074474, WO2005/089511, EP 1608339, EP 1631260 y WO2006/007448.

El tiofanato de metilo es un compuesto fungicida cristalino bien conocido de la fórmula que funde alrededor de 172 º C bajo descomposición. El tiofanato de metilo tiene acción protectora y curativa contra un amplio rango de patógenos fúngicos. La molécula de tiofanato se degrada en la planta a carbendazim y por lo tanto pertenece al grupo de los fungicidas del bencimidazol.

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que el tiofanato de metilo es un formador de cocristales que forma complejos cristalinos con al menos un compuesto A orgánico con actividad en la agricultura, seleccionado de piraclostrobin, epoxiconazol y metconazol.

Los complejos cristalinos de acuerdo con la presente invención tienen una estructura cristalina definida y tienen un punto de fusión razonablemente alto lo que facilita la incorporación de tales complejos en formulaciones sólidas o líquidas mientras que el material activo está presente en el estado sólido. Además, las formulaciones de tales complejos cristalinos muestran estabilidad incrementada, en particular en comparación con formulaciones que contienen una mezcla de tiofanato de metilo y compuestos A como compuestos sólidos individuales.

Se presume que la formación de los complejos cristalinos de acuerdo con la presente invención resulta de la incapacidad del tiofanato de metilo de alcanzar puentes de hidrógeno efectivos para todos los donantes de hidrógeno y empaquetamiento efectivo de las moléculas en el estado cristalino al mismo tiempo. Por lo tanto al menos uno de los átomos de hidrógeno enlazados a N de la unidad tioúrea en la molécula de tiofanato forma un puente de hidrógeno con la al menos una unidad estructural aceptadora de hidrógeno en el compuesto A activo en agricultura y/o las moléculas de tiofanato forman una estructura similar a una rejilla con cavidades, donde están incluidas las moléculas del compuesto A.

Los grupos funcionales o unidades estructurales que son capaces de ser un aceptador de hidrógeno en un puente de hidrógeno incluyen átomos de oxígeno, tales como átomos de oxígeno en una unidad estructural éter, en particular un grupo oxirano, en un grupo hidroxilo, en un grupo carbonilo, en un grupo carboxilo, en un grupo carboxiamido, y átomos de nitrógeno, en particular en la forma de grupos amino primarios, secundarios o terciarios o como átomos de nitrógeno imino, esto es, =N-.

Los compuestos A se seleccionan de epoxiconazol, corazol, metconazol cloro y piraquilastrobina.

Una realización de la invención se relaciona con un complejo cristalino, donde el compuesto A es epoxiconazol (IUPAC: (2RS, 3SR) -1-[3- (2clorofenilr2, 3-epoxi-2- (4-fluorofenil) propil]-1H-1, 2, 4-triazol) .

Otra realización de la invención se relaciona con un complejo cristalino, donde el compuesto A es piraclostrobina (IUPAC: metil{2-[1- (4clorofenil) -pirazol-3-iloximetil]fenil} (metoxi) carbamato) .

Otra realización de la invención se relaciona con un complejo cristalino, donde el compuesto A es metconazol (IUPAC: (1RS, 5RS, 1RS, 5SR) -5- (4-clorobencil) -2, 2-dimetil-1- (1H-1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) ciclopentanol) .

En los complejos cristalinos de acuerdo con la presente invención, la relación molar de tiofanato de metilo y el compuesto A es al menos 0.5:1 y puede variar desde 0.5:1 hasta 3:1 y es preferiblemente desde 0.8:1 hasta 2.5:1 o 0.9:1 hasta 2.1:1. En particular, la relación molar es de 1:1 a 2:1, siendo posibles desviaciones, sin embargo, aunque generalmente... [Seguir leyendo]

1. Un complejo cristalino que comprende al menos un compuesto A orgánico con actividad agrícola seleccionado de piraclostrobina, epoxiconazol y metconazol, y tiofanato de metilo.

2. Complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, donde la relación molar de tiofanato de metilo y compuesto activo A es al menos 0.5:1, en particular de 0.9:1 a 2.1:1.

3. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto activo A es piraclostrobina.

4. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 3, el cual, en un difractograma en polvo de rayos X a 25 º C y radiación Cu-Ka, muestra al menos cuatro de los siguientes reflejos, dados como valores 28: 4.9 ± 0.2º , 6.8 ± 0.2º , 8.5 ± 0.2º , 12.0 ± 0.2º , 14.5 ± 0.2º , 16.9 ± 0.2º , 20.4 ± 0.2º , 22.9 ± 0.2º , 25.5 ± 0.2º , 29.3 ± 0.2º .

5. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto activo A es epoxiconazol.

6. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual, un difractograma en polvo de rayos X a 25º C y radiación Cu-Ka, muestra al menos cuatro de los soguoentes reflejos, dados como valores 28: 6.2 ± 0.2º , 9.0 ± 0.2º , 9.8 ± 0.2º , 12.4 ± 0.2º , 15.1 ± 0.2º , 18.0 ± 0.2º , 21.9 ± 0.2º , 23.5 ± 0.2º , 24.7 ± 0.2º , 30.9 ± 0.2º .

7. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el compuesto activo A es metconazol.

8. El complejo cristalino de acuerdo con la reivindicación 7, el cual, en un difractograma en polvo de rayos X a 25º C y radiación Cu-Ka, muestra al menos cuatro de los soguoentes reflejos, dados como valores 28: 5.0 ± 0.2º , 9.9 ± 0.2º , 11.3 ± 0.2º , 12.0 ± 0.2º , 15.0 ± 0.2º , 16.7 ± 0.2º , 18.1 ± 0.2º , 21.6 ± 0.2º , 27.8 ± 0.2º .

9. Un proceso para preparar el complejo cristalino tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende suspender tiofanato de metilo y el compuesto activo A en un solvente orgánico o en una mezcla de agua y un solvente orgánico.

10. Un proceso para preparar el complejo cristalino como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, el cual comprende aplicar fuerzas de corte al líquido, el cual contiene tiofanato de metilo y un compuesto activo A en la forma de partículas suspendidas en el líquido, a una temperatura por encima de 30º C hasta que se haya formado el complejo cristalino.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde las fuerzas de corte se aplican a una suspensión acuosa que contiene tiofanato de metilo y un compuesto activo A en la forma de partículas suspendidas en un líquido acuoso.

12. Una composición con actividad agrícola que comprende un complejo cristalino de tiofanato de metilo y al menos un compuesto con actividad agrícola A tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.