Combinación farmacéutica que comprende un agente antifúngico y un principio activo que es especialmente eugenol o carvacrol.

Composición farmacéutica caracterizada porque comprende:

- al menos una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol,

y

- al menos una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico elegido entre 5- fluorocitosina, fluconazol, voriconazol y caspofungina.

Combinación farmacéutica que comprende un agente antifúngico y un principio activo que es especialmente eugenol

o carvacrol

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dos sustancias terapéuticamente activas una de las cuales ejerce una acción de potenciación sobre la otra, así como a la utilización de esta composición.

Se sabe que la eficacia de los agentes terapéuticos depende de las dosis utilizadas, lo que obliga, en el caso de resistencias parciales a aumentar las dosis de los agentes terapéuticos para conseguir la eficacia buscada. Este aumento de la dosis conduce a problemas de aparición d efectos secundarios indeseados y de toxicidad aguda o crónica, que pueden complicar considerablemente el estado de los pacientes tratados.

Esta resistencia parcial puede llegar a ser una resistencia total. En este caso, el aumento de las dosis no tiene ya ningún efecto terapéutico beneficioso, y solo se observan los efectos de toxicidad. El tratamiento consiste entonces en cambiar el agente terapéutico.

Esta cascada se puede repetir y conducir a la situación más grave: la resistencia total a múltiples agentes terapéuticos (resistencias a múltiples fármacos) .

Así, en particular, los enfermos inmunodeprimidos, llegan a ser cada vez más difícil de tratar y, por tanto se reduce su esperanza de vida. Además, su confort de vida se ve mayormente afectado por la administración de altas dosis de agentes terapéuticos.

La invención tiene por objeto paliar estos problemas proponiendo asociar al menos dos sustancias terapéuticamente activas, una de las cuales potencia la actividad de la otra, lo que permite no solamente rebajar las dosis de cada sustancia terapéuticamente activa, sino igualmente tratar los pacientes afectados por infecciones por gérmenes resistentes.

Para este fin, la invención propone una composición farmacéutica activa caracterizada porque comprende:

- al menos una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol ,

- al menos una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico, y que se elige entre fluconazol, voriconazol, 5-fluorocitosina y caspofungina.

La primera sustancia terapéutica puede ser obtenida por síntesis química o a partir de una fuente vegetal.

Una composición antifúngica muy particularmente preferida es una composición en la cual la primera sustancia terapéuticamente activa es carvacrol o eugenol, y el antifúngico es fluconazol.

Otra composición antifúngica muy particularmente preferida es una composición en la cual la primera sustancia terapéuticamente activa es carvacrol o eugenol, y el antifúngico se elige entre voriconazol, caspofungina, 5fluorocitosina y sus mezclas.

La invención propone igualmente un estuche (kit) caracterizado porque contiene al menos un primer recipiente que contiene una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol y al menos un segundo recipiente que contiene una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico como se ha definido anteriormente.

La invención propone finalmente un tratamiento de una infección debida a un hongo, caracterizado porque se administra a un paciente que padece una infección debida a un hongo, de manera simultánea o secuencial, al menos una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol y al menos una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico como se ha definido anteriormente.

De preferencia se administra de manera simultánea o secuencial a un paciente afectado por una infección debida a un hongo entre 10 y 200 mg/kg de peso del paciente/día de dicha primera sustancia terapéuticamente activa, y entre 2 y 100 mg/kg de peso del paciente/día de dicha segunda sustancia terapéuticamente activa.

Dicha primera sustancia terapéuticamente activa se elige entre carvacrol y eugenol y dicha segunda sustancia terapéuticamente activa se elige entre fluconazol, voriconazol, 5-fluorocitosina y caspofungina, y sus mezclas.

La invención será mejor comprendida y de la lectura de la descripción explicativa que sigue aparecerán más claramente otros objetos y ventajas con referencia a las figuras de los dibujos, en las cuales:

- la figura 1 muestra los resultados de ensayos cinéticos de la acción fungicida, sobre un cultivo de C. albicans, de

fluconazol solo y carvacrol solo con relación a una composición farmacéutica según la invención que contiene

fluconazol y carvacrol, y

- la figura 2 muestra los resultados de los ensayos in vivo sobre un modelo de candidiasis sistémica en ratones

experimentalmente infectados y bien no tratados, bien tratados con fluconazol solo, bien tratados con carvacrol

solo, o bien tratados con una composición farmacéutica según la invención que contiene fluconazol y carvacrol.

La composición farmacéutica de la invención comprende como primera sustancia terapéuticamente activa eugenol o carvacrol, así como sus eventuales mezclas.

Estos compuestos tienen propiedades antifúngicas bien conocidas por sí mismos y deben ser puros.

El eugenol y el carvacrol se encuentran en proporciones variadas en diferentes extractos de plantas aromáticas, es decir, que pueden ser purificados a partir de estas plantas. Sin embargo, se pueden obtener simplemente por síntesis química.

Ahora bien, los inventores han descubierto ahora que estos compuestos tienen un efecto de potenciación sobre numerosas sustancias terapéuticamente activas cuyos agentes antifúngicos son conocidos y ya utilizados como medicamentos específicos de esta especialidad.

La segunda sustancia terapéuticamente activa contenida en la composición farmacéutica de la invención es pues un antifúngico, que ya es conocido como tal y utilizado como medicamento específico de esta especialidad y cuya actividad es potenciada.

Los ejemplos de antifúngicos ya conocidos y utilizados como medicamentos específicos de esta especialidad, que pueden ser utilizados en la composición farmacéutica de la invención, y cuyo efecto será potenciado por la primera sustancia pura terapéuticamente activa, pertenecen a tres familias: la familia de las pirimidinas representadas por 5fluorocitosina, la familia de los azoles representados por fluconazol y voriconazol, y la familia de las equinocandinas representadas por la caspofungina.

Estos compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación uno con el otro.

La composición farmacéutica según la invención puede ser formulada en una forma adaptada para una administración simultánea o secuencial de dichas al menos primera y segunda sustancias terapéuticamente activas.

La forma galénica de la composición farmacéutica de la invención estará adaptada a su utilización. Por ejemplo, podrá ser utilizada en la forma de solución, de suspensión, de sello u otras. Las composiciones para administración parenteral son generalmente soluciones o suspensiones estériles farmacéuticamente aceptables que pueden ser preparadas eventualmente de modo extemporáneo en el momento de su empleo.

Para la preparación de soluciones o de suspensiones no acuosas, se pueden utilizar aceites vegetales naturales tales como aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de parafina o los ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. Las soluciones estériles acuosas pueden estar constituidas por una solución de sustancias terapéuticamente activas en agua. Las soluciones acuosas convienen para la administración intravenosa en la medida en que el pH se ajusta convenientemente y donde la isotonicidad se consigue, por ejemplo por adición de una cantidad suficiente de cloruro de sodio o de glucosa.

En efecto, debido a la estructura química de los antifúngicos, y por otra parte, vista la estructura química del carvacrol y eugenol se piensa, aunque sin querer vincularse a ninguna teoría, que el carvacrol y el eugenol interactúan con los antifúngicos, para formar complejos que tienen una estructura que se difunde muy fácilmente en los líquidos fisiológicos del organismo y que se difunde más fácilmente... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende:

- al menos una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol, y

- al menos una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico elegido entre 5- fluorocitosina, fluconazol, voriconazol y caspofungina.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el antifúngico es fluconazol.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la primera sustancia terapéuticamente activa es carvacrol.

4. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la primera sustancia terapéuticamente activa es eugenol,

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichas primera y segunda sustancias terapéuticamente activas se ponen en suspensión en una solución acuosa de agar-agar.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque no contiene detergente ni disolvente.

7, Estuche caracterizado porque contiene:

- al menos un primer recipiente que contiene una primera sustancia terapéuticamente activa elegida entre eugenol y carvacrol,

- al menos un segundo recipiente que contiene una segunda sustancia terapéuticamente activa que es un antifúngico elegido entre 5-fluorocitosina, fluconazol, voriconazol y caspofungina.

8. Estuche según la reivindicación 7, caracterizado porque el antifúngico es fluconazol.

9. Estuche según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la primera sustancia terapéuticamente activa es carvacrol.

10. Estuche según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque la primera sustancia terapéuticamente activa es eugenol.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o el estuche según un cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para una utilización en el tratamiento de una infección debida a un hongo en un paciente.

12. Composición o estuche según la reivindicación 11, caracterizado porque las dosis a administrar son:

- entre 10 y 200 mg/kg del peso del paciente /día para la primera sustancia terapéuticamente activa y

- entre 2 y 100 mg/kg del peso del paciente/día para la segunda sustancia terapéuticamente activa de dicha composición.