COMBINACIÓN DE LÍPIDOS Y DE ÓXIDO NITROSO COMO ADYUVANTE PARA POTENCIAR DE LA EFICACIA DE VACUNAS.

Combinación de lípidos y de óxido nitroso como adyuvante para potenciar de la eficacia de vacunas Campo de la invención La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas (expresión que, en el presente documento, se pretende que incluya preparaciones veterinarias) para usar en la prevención de enfermedades mediante inoculación contra organismos infecciosos que afectan al cuerpo del animal (expresión que, en el presente documento, se pretende que incluya el cuerpo humano). Antecedentes de la invención En el documento EP93912877.3 y la patente de EE.UU. 5,633,284 y sus equivalentes se divulga que las composiciones dermatológicas o tópicas que comprenden la combinación de óxido nitroso [N2O] al menos un ácido graso, o éster de alquilo inferior del mismo, en un medio vehículo dermatológicamente aceptable, son útiles en el tratamiento de varias enfermedades de piel, de músculo y de articulaciones. En ellos también se divulga que dichas combinaciones podrían incluir de forma beneficiosa también ingredientes activos adicionales. A este respecto, se mencionan específicamente los siguientes ingredientes activos: solución de alquitrán, colágeno, nicotinamida, ácido nicotínico, lanolina, vitamina E, salicilato de metilo, árnica y antihistamínicos antagonistas de H1, de los que sólo se menciona específicamente el cloruro de difenhidramina. En el documento WO97/17978 y la patente de EE.UU. 6,221,377 y sus solicitudes y patentes correspondientes se divulga además que la acción de fármacos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos se puede potenciar administrando dichos fármacos junto con un medio que comprende óxido nitroso y al menos un ácido graso de cadena larga seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido gamma linolénico, ácido araquidónico y cualquiera de los ésteres de alquilo de C1 a C6 de dichos ácidos grasos de cadena larga, mezclas de dichos ácidos y mezclas de dichos ésteres. El medio puede comprender la mezcla conocida como éster etílico de vitamina F y, opcionalmente, además puede comprender ácido eicosapentanoico [C20:53] y ácido decosahexanoico [C22:63]. En el documento WO 02/05850 se divulga que el efecto de fármacos anti-infecciosos se puede potenciar mediante la formulación de los mismos en el mismo medio vehículo. En el documento WO 02/05851 se divulga que el efecto de agentes conocidos que afectan al sistema nervioso central y/o periférico se puede potenciar forma similar mediante su formulación en el mismo medio vehículo. En el documento 02/05849 se divulga que el mismo medio vehículo puede usarse de forma beneficiosa para el transporte de compuestos de ácido nucleico a través de las membranas celulares. Los antígenos para usar en la formación de vacunas no están entre los ingredientes activos mencionados en las patentes y solicitudes de patentes mencionadas anteriormente que son capaces de formularse con un efecto beneficioso con la ayuda del medio vehículo divulgado. No se habría entendido que las divulgaciones mencionadas anteriormente sugieren que la combinación de óxido nitroso y ácido graso tiene alguna contribución de adyuvante en el efecto preventivo contra enfermedades causadas por agentes infecciosos. Dentro del contexto de la divulgación en la familia de patentes mencionadas anteriormente, más probablemente el destinatario citado habría entendido, como lo ha hecho el inventor, el papel de los agentes anti-infecciosos en el tratamiento de pacientes que ya sufren una infección. Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el medio citado anteriormente y los medios relacionados pueden, por sí solos, actuar como adyuvante, de modo que potencian la inmunogenicidad de las vacunas conocidas. Con el término vacuna, como se usa en el presente documento, se pretende indicar su significado ampliado como compuesto(s) que contribuyen a la prevención de enfermedades infecciosas por cualquier procedimiento o mecanismo de sensibilización del cuerpo y que incluya formulaciones basadas en virus, basadas en péptidos, basadas en bacterias, basadas en VLP y basadas en compuestos sintéticos, pero excluirán los agentes antiinfecciosos usados para el tratamiento de la enfermedad. La exclusión de agentes anti-infecciosos del ámbito de la presente invención se introduce sin por ello conceder que las patentes y solicitudes mencionadas anteriormente contienen ninguna divulgación de de propiedades preventivas algunas de dichos compuestos excluidos. . Cabe esperar que el grueso restante de la materia objeto de la presente invención contribuirá en gran medida a la accesibilidad de las vacunas para la prevención de un amplio abanico de infecciones, a costes significativamente reducidos en casos tales como la hepatitis B. Con la expresión vacuna terapéutica también se pretende abarcar vacunas que sirven para prevenir y/o tratar una infección existente provocando y/o potenciando una respuesta inmunitaria específica frente al agente infeccioso sin el uso de agentes antimicrobianos, antifúngicos o antivirales. Por tanto, se pretende que la expresión se entienda en el sentido más amplio de la respuesta inmunitaria, es decir todos los compuestos que contribuyen a producir o potenciar una respuesta inmunitaria contra organismos microscópicos y submicroscópicos. Con este término se 2   pretende además incluir específicamente todos los antígenos o agentes nativos y sintéticos que entran dentro de la clase 26 (agentes biológicos) de la clasificación farmacológica empleada en el Índice Mensual de Especialidades Médicas (MIMS") publicado por Times Media en Sudáfrica. Por tanto, se pretende incluir: vacunas antibacterianas; vacunas antifúngicas; vacunas antivirales (incluidas vacunas antirretrovirales); agentes anti-protozoicos; y y vacunas anti-espiroquetas. El hallazgo de la capacidad de adyuvar de los medios mencionados anteriormente se hace contra la base del hecho de que parece no haber una sugerencia anterior en la literatura del efecto de que el propio óxido nitroso o la adición de óxido nitroso a los ácidos grasos de cadena larga usados en la formulación a la que se ha hecho referencia anteriormente, tiene un efecto estimulador adicional sobre la inmunogenicidad de las vacunas. El hallazgo de la capacidad de adyuvar de los medios mencionados anteriormente se hace contra la base del hecho de que parece no haber una sugerencia anterior en la literatura del efecto de que el propio óxido nitroso o la adición de óxido nitroso a los ácidos grasos de cadena larga usados en la formulación a la que se ha hecho referencia anteriormente, tiene un efecto estimulador adicional sobre la inmunogenicidad de las vacunas. En los últimos años se ha producido un incremento del interés en el desarrollo de nuevos sistemas vacunales para fines profilácticos y terapéuticos. Las estrategias de formulación y el uso de adyuvantes que pueden afectar a la respuesta inmunitaria en términos cuantitativos y cualitativos han atraído gran parte de la atención de aquéllos familiarizados con los problemas en la liberación de fármacos. Los esfuerzos anteriores se han centrado en las vacunas parenterales y en el papel de las tecnologías de liberación controlada con énfasis en las microesferas biodegradables 1-3 . El objetivo principal de la vacunación es prevenir la enfermedad. Históricamente, la vacunación es la única estrategia que ha conducido a la eliminación de una enfermedad viral, concretamente la viruela. Aunque la biología de la mayoría de los patógenos es menos favorable que la viruela al desarrollo de vacunas, algunas vacunas protegen, en grados variables, a seres humanos y animales contra patógenos relacionados. Se ha observado una relación indirecta entre la inmunogenicidad de la vacuna y la seguridad. Las respuestas inmunitarias humanas a las vacunas peptídicas sintéticas y recombinantes administradas con adyuvantes convencionales tienden a ser malas, por lo que existe la urgente necesidad de adyuvantes eficaces para vacunas para potenciar la inmunogenicidad y las propiedades inmunoestimulantes de las vacunas, aunque incluso vacunas imperfectas podrían proporcionar salud pública y beneficios económicos, además de mayores conocimientos para las estrategias preventivas y terapéuticas. Aunque los microbicidas pueden ampliar útilmente las opciones de prevención y servir como valiosos prototipos para el desarrollo de vacunas, no está claro que éstas se puedan liberar de forma sostenible a todas las personas en riesgo. En general, las campañas vacunales dirigidas contra enfermedades tales como la hepatitis C han sido un fracaso en lo referente a afectar a la incidencia de la enfermedad. Para maximiza la salud pública y los beneficios económicos puede ser necesario apuntar a la inmunización universal de niños y animales jóvenes. Esto... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica adecuada para su uso como vacuna, que comprende un antígeno, que está formulado con un adyuvante, en el que el adyuvante comprende una solución de óxido nitroso en un disolvente vehículo farmacéuticamente aceptable para el gas y que incluye al menos un ácido graso o éster u otro derivado adecuado del mismo seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentanoico [C20: 53], ácido decosahexaenoico [C22: 6w3], ácido ricinoleico y los derivados de los mismos seleccionados del grupo que consiste en los ésteres de alquilo de C1 a C6 de los mismos, los ésteres glicerol-polietilenglicol de los mismos y el producto de la reacción de aceites naturales hidrogenados compuestos en su mayor parte por aceites basados en ácido ricinoleico, tales como aceite de ricino, con óxido de etileno. 2. La preparación de la reivindicación 1 en la que el antígeno o antígenos usado en el procedimiento o formulación se secciona(n) del grupo de antígenos que consiste en péptidos, virus inactivados, bacterias inactivadas y partículas similares a virus (VLP). 3. La preparación de la reivindicación 1, en la que el antígeno puede ser cualquier antígeno adecuado para producir una respuesta inmunogénica contra el agente causal de una enfermedad, o infección por un agente, seleccionado del grupo que consiste en: Bacilo de Calmette-Guérin de cólera, Haemophilus de tipo B, meningococos, Pertussis, neumococos, tétanos, fiebre tifoidea, difteria, hepatitis A, hepatitis B, papilomavirus humano, gripe, sarampión, paperas, poliomielitis, rabia, rubeola, encefalitis transmitida por garrapatas, varicela y fiebre amarilla. 4. La preparación de la reivindicación 1, en el que el adyuvante incluye ácido eicosapentaenoico [C20: 3] 5 y/o ácido decosahexaenoico [C22: 63] o modificaciones de estos como ácidos grasos de cadena larga adicionales a al menos uno de los otros componentes del medio vehículo. 5. La preparación de la reivindicación 1, en el que el producto de reacción de los aceites naturales hidrogenados compuestos principalmente por aceites basados en ácido ricinoleico con óxido de etileno se produce a partir de aceite de ricino cuyo contenido en ácido graso se sabe que está compuesto principalmente por ácido ricinoleico. 6. La preparación de la reivindicación 1, en el que el disolvente vehículo para el gas óxido nitroso selecciona del grupo que consiste en agua y los alcoholes, éteres, aceites o polímeros farmacéuticamente aceptables, incluido polietilenglicol. 7. La preparación de la reivindicación 1, en el que el aceite es una aceite orgánico seleccionado del grupo que consiste en aceites esenciales basados en ácidos grasos de cadena larga que tiene entre 14 y 22 átomos de carbono en el ácido graso, incluidos aceites de origen natural o sintético e incluyendo aceites vegetales y aceites animales. 8. La preparación de la reivindicación 1, en la que la formulación que contiene el antígeno está en una presentación líquida (incluyendo un líquido encapsulado) para administración oral o en nebulizador nasal o bronquial o pulmonar o en forma de una formulación inyectable, y en el que la formulación incorpora, como parte del medio de administración, agua u otro líquido aceptable en el que se disuelve el óxido nitroso y en el que el(los) ácido(s) graso(s) o éster(es) de los mismos se disuelven o suspenden o emulsionan junto con el antígeno formulándose con los mismos. 9. La preparación de la reivindicación 1, en la que la formulación que contiene el antígeno se formula para administrar al paciente aplicándose como crema, pomada, nebulizador, loción tópica, bucal o vaginal, o como un supositorio, y en la que la formulación usada para fabricar dicha crema, pomada, nebulizador, loción o supositorio incorpora, junto con el antígeno formulado con los mismos, una cantidad de agua u otro líquido que contiene y preferentemente que está saturado con óxido nitroso, el(los) ácidos grasos de cadena larga o ésteres de los mismos y el antígeno formulado con los mismos, y, además, excipientes y vehículos adicionales tales como los usandos convencionalmente en la industria farmacéutica al fabricar dichas formas de dosificación. 10. Una vacuna que comprende una preparación según la reivindicación 1, en la que la preparación incluye uno o más antígenos que la hacen adecuada para su uso como vacuna seleccionada del grupo que consiste en: Vacuna contra el bacilo de Calmette-Guérin Vacuna contra el cólera Vacuna conjugada contra el Haemophilus tipo B Vacuna contra el polisacárido meningocócico Vacuna contra Pertussis Vacuna contra el polisacárido neumocócico Vacuna contra el tétanos Vacuna contra la fiebre tifoidea Vacuna contra la difteria Vacuna contra el tétanos Vacuna inactivada contra la hepatitis A 19   Vacuna contra la hepatitis B (péptido) Vacuna inactivada contra la gripe (virión entero) Vacuna inactivada contra la gripe (virión dividido) Vacuna inactivada contra la gripe (antígeno de superficie) Vacuna contra el sarampión, organismos vivos Vacuna contra las paperas, organismos vivos Vacuna inactivada contra la poliomielitis Vacuna contra la poliomielitis, organismos vivos (oral) Vacuna contra la rabia Vacuna contra la rubeola, organismos vivos Vacuna contra la encefalitis transmitida por garrapatas, inactivada Vacuna contra la varicela, organismos vivos Virus contra la fiebre amarilla Vacuna contra la difteria y el tétanos Vacuna contra la difteria, el tétanos y pertussis Vacuna contra la difteria, el tétanos y pertussis (componente acelular) Vacuna conjugada para la difteria, el tétanos y pertussis (componente acelular) y haemophilus de tipo B Vacuna contra la difteria, el tétanos y pertussis (componente acelular) y la hepatitis B (péptido) Vacuna inactivada contra la difteria, el tétanos y pertussis (componente acelular) y la poliomielitis Vacuna contra la hepatitis A (inactivada) y la hepatitis B (ADNr), el sarampión, las paperas y la rubéola, organismos vivos   21   22   23   24