El compuesto Levo-ornidazol para uso en tratamiento de una infección de bacterias anaeróbicas.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al uso de Levo-ornidazol en la preparación de un medicamento para prevenir y tratar infección de bacterias anaeróbicas, y particularmente a una preparación farmáceutica formulada a partir de L-ornidazol adecuada para uso clínico, lo cual incluye preparación oral y preparación intravenosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Levo-ornidazol (1- (3-cloro-2-S- (-) -hidroxipropil) -2-metil-5-nitroimidazol) es el levo-isómero de ornidazol (CAS 16773-42-5) . Como un derivado de nitroimidazol, ornidazol es un poderoso agente contra infección por bacterias antianaeróbicas y parásitos, y también como la tercera generación nuevamente desarrollada de derivado de nitroimidazol siguiente al 2-metil-5-nitro-1H-Imidazol-1-etanol, ornidazol presenta eficacia terapéutica más elevada, una estancia clinica más breve, mejor tolerancia, y distribución in-vivo más amplia. El efecto anti-microorganismos del ornidazol es promovido por la reducción del grupo nitro de su molécula a grupo amino bajo entorno anaeróbico, o por la formación de radical libre seguido de interacción con los componentes celulares, y causado para la muerte de mircroorganismos. Racemato de ornidazol es el ingrediente activo en agentes de ornidazol comerciales. La actividad contra bacterias anaeróbicas de ornidazol ha sido ampliamente informada en la práctica clinica, tal como el estudio clínico y experimental de ornidazol para el tratamiento de infecciones orales anaeróbicas (ver Chinese Journal of Nosocomiology. 2004. 14 (3) . -325-327) ; los efectos clinicos de inyección de ornidazol en el tratamiento de infecciones anaeróbicas ginecológicas (ver Chinese Journal of New Drugs. 2004. 13 (2) . -158-160) ; análisis de la inyección de ornidazol en el tratamiento de 56 casos de infecciones anaeróbicas de pie diabético senil (the Chinese Medical Journal Writing. 2004. 11 (10) . -843-844) . La utilidad del ornidazol en el tratamiento de infección por bacterias anaeróbicas es revelada en "Tiberal Alkophar FACHINFORMATION DES ARZNEIMITTEL-KOMPENDIUM IN DER SCHWEIZ" El ornidazol presenta óptima eficacia terapéutica en el tratamiento de infecciones por bacterias anaeróbicas, pero existen también algunos efectos adversos, expresados primariamente como efectos centrales inhibitorios. En China, hay una solicitud de patente (CN 1400312A) relacionada con la separación de ornidazol racémico dentro de L- and D-ornidazol por medios de resolución enzimática, sin embargo, estudios comparativos sobre la farmacología y fármacodinamica entre L- y D-ornidazol y ornidazol racémico no ha sido publicado todavía.

REVELACIÓN DE LA INVENCIÓN

El uso cliníco de ornidazol muestra que el ornidazol es eficaz para tratar infecciones por bacterias anaeróbicas, pero se han informado también algunas reacciones adversas. Con el fin de mantener y mejorar la eficacia terapéutica, y minimizar los efectos adversos, fueron realizados estudios de investigación sobre L-ornidazol con respecto a su farmacocinética, farmacodinámica, toxicologia y farmocologia general, en los que se encontraba que el L-ornidazol tenia características farmacocinéticas superiores a D-ornidazol y ornidazol racémico, y también que tenía una toxicidad del sistema central nervioso inferior al D-ornidazol y ornidazol racémico. Por estas razones, sería más práctico formular L-ornidazol como medicamentos contra infección de bacterias anaeróbicas para usos clínicos.

[0004] La presente invención determina que L-ornidazol tiene más practicabilidad en la preparación de medicamentos contra infección de bacterias anaeróbicas por medio de los siguientes experimentos.

(I) Ensayo de Toxicología de L-ornidazol 1. Ensayo de toxicología aguda de L-ornidazol [0005] A ratones de Kunming, la mitad machos y la otra mitad hembras, con peso corporal de 18~22g, se les administró la solución del medicamento de ensayo por inyección 8 horas tras ayunar. El estado de mortalidad de los animales fue observada consecutivamente durante 14 días tras su administración.

1) Determinación de LD50 (dosis letal medio) de inyección intravenosa en ratones Tabla 1. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de inyección intravenosa de L-ornidazol en ratones (Método Bliss) Table 2. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de inyección intravenosa de ornidazol racémico en ratones (Método Bliss)

Dosis (mg/kg) Dosis de Número de Número de Indice de Unidades de LD50 y CI registro animales animales mortalidad probabilidad muertos (%) (Y) (mg/kg)

370 2.568 10 10 100 6.57 306 333 2.522 10 5 50 5.73 (272-346) 300 2.477 10 5 50 4.90 270 2.431 10 3 30 4.06 243 2.385 10 0 0 3.22

2) Determinación de LD50 de inyección intraperiteonal en ratones [0007]

Tabla 3. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de inyección intraperitoneal de L-ornidazol en ratones (método Bliss)

Dosis (mg/kg) Dosis de Número de Número de Indice de Unidades de LD50 Y CI registro animales animales mortalidad probabilidad muertos (%) (Y) (mg/kg)

2000 3.301 10 10 100 7.13 1378

1700 3.230 10 9 90 6.17 (1244-1526) 1445 3.160 10 6 60 5.20 1228 3.089 10 3 30 4.24 1044 3.019 10 0 0 3.27

Tabla 4. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de inyección intraperitoneal de ornidazol racémico en ratones (Método Bliss)

Dosis (mg/kg) osis de Número de Número de Indice de Unidades de LD50 Y CI registro animales animales mortalidad probabilidad muertos (%) (Y) (mg/kg)

1700 3.230 10 10 100 7.52

1445 3.160 10 10 100 6.49 (1026-1212)

3) Determinación de LD50 de alimentación forzada oral en ratones [0008]

Tabla 5. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de alimentación forzada oral de L-ornidazol en ratones (método Bliss)

Dosis (mg/kg) Dosis de Número de Número de Indice de Unidades de LD50 y CI registro animales animales mortalidad probabilidad muertos (%) (Y) (mg/kg)

Tabla 6. LD50 e intervalo de confianza de 95% (CI) de alimentación forzada oral de ornidazol racémico en ratones (Método Bliss)

Dosis (mg/kg) Dosis de Número de Número de Indice de Unidades de LD50 Y CI registro animales animales mortalidad probabilidad muertos (%) (Y) (mg/kg)

De los estudios sobre toxicología aguda, se muestra que en el caso de administración de L-ornidazol en ratones, LD50 era 332mg/kg (95% CI: 312~362mg/kg) para inyección intravenosa, 1378mg/kg (95% CI: 1244~1526mg/kg) para inyección intraperitoneal y 1069mg/kg (95% CI: 935.3~1222mg/kg) para alimentación forzada oral. En el caso de ornidazol racémico, LD50 era 306mg/kg (95% CI: 272~346mg/kg) para inyección intravenosa, 1115mg/kg (95% CI: 1026~1212mg/kg) para inyección intraperitoneal y 769.4mg/kg (95% CI: 674.2~878.0mg/kg) para alimentación forzada oral. De acuerdo a los resultados anteriores, se demostró que L-ornidazol presentaba toxicidad inferior y una seguridad relativamente superior comparado con el ornidazol racémico.

2. Ensayo de tocixicidad en perros beagle (no roedores) tras administración intravenosa de L-ornidazol durante dos semanas [0010] Los perros Beagle, 4 perros en cada grupo con mitad hembras y la otra mitad machos, fueron divididos en grupos L- , D-, y ornidazol racémico.

Se demostró que no eran observados efectos tóxicos significativos en perros Beagle recibiendo 200mg/kg (correspondiente a 8 veces la dosis humana calculada de acuerdo a pesos corporales) de L-ornidazol por medio de infusión intravenosa usando bomba de infusión. Las manifestaciones de esta clase de administración fueron meramente babeo, vómito, urinación involuntaria y similares, y recuperación en 1-2 horas. La ingesta de comida de los animales en ensayo fue inhibida mientras que el peso corporal de los animales en ensayo fue reducido... [Seguir leyendo]

1. El compuesto Levo-ornidazol para uso en tratamiento de una infección de bacterias anaeróbicas.

2. Una preparación farmacéutica para administración oral comprendiendo el compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una infección de bacterias anaeróbicas.

3. Una preparación farmacéutica para uso de acuerdo a la reivindicación 2 que está en forma de comprimidos o cápsulas.

4. Una preparación farmacéutica para inyección intravenosa comprendiendo el compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de infección de bacterias anaeróbicas.

5. Una preparación farmacéutica para uso de acuerdo a la reivindicación 4, la cual comprende adicionalmente cloruro sódico, glucosa, cloruro sódico-glucosa, propilenglicol or manitol.

6. Uso de Levo-ornidazol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana anaeróbica.

7. Uso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde el medicamento es para administración oral.

8. Uso de acuerdo a la reivindicación 7, en donde el medicamento está en forma de comprimidos o cápsulas.

9. Uso de acuerdo a la reivindicación 8, en donde el medicamento es para la administración de desde 10 a 40 mg/kg/día de Levo-ornidazol.

10. Uso de acuerdo a la reivindicación 9, en donde el medicamento es para la administración de desde 20 a 30 mg/kg/día de Levo-ornidazol.

11. Uso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde el medicamento es para administración intravenosa.

12. Uso de acuerdo a la reivindicación 11, en donde el medicamento comprende adicionalmente cloruro sódico, glucosa, cloruro sódico -glucosa, propilenglicol o manitol.

13. Uso de acuerdo a la reivindicación 12, en donde el medicamento es para la administración de desde 5 a 40 mg/kg/día de Levo-ornidazol.

14. Uso de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el medicamento es para la administración de desde 10 a 20 mg/kg/día de Levo-ornidazol.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO renuncia a cualquier responsabilidad en este aspecto.

• CN 1400312 A [0002] Non-patent literature cited in the description

• Chinese Journal of Nosocomiology, 2004, vol. 14 (3) .

32. 327 [0002]

• Chinese Journal of New Drugs, 2004, vol. 13 (2) .

15. 160 [0002]

• The Chinese Medical Journal Writing, 2004, vol. 11 (10) .

84. 844 [0002]