ANALGÉSICO ANTI-INFLAMATORIO PARA USO EXTERNO.

La presente invención se refiere a una preparación para uso externo que tiene un efecto analgésico y antiinflamatorio. FUNDAMENTO TÉCNICO Convencionalmente, se sabe que un fármaco anti-inflamatorio no esteroide (en lo sucesivo abreviado "NSAID" por sus iniciales en inglés Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug) es un analgésico anti-inflamatorio. Estos NSAID tienen una acción de suprimir la producción de prostaglandinas correlacionada con la inflamación y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (abreviadamente en lo sucesivo "COK") que cataliza la etapa inicial en una cascada del araquidonato que es una vía metabólica que intensifica el dolor. Sin embargo, puesto que las prostaglandinas tienen diversas acciones, además de algunas tales como la inflamación y el dolor, se pueden producir efectos secundarios graves en algunos casos en los que la producción de prostaglandinas esté suprimida en una extensión mayor que la necesaria por administración de NSAID. Por ejemplo, cuando se suprime la acción de COX, se potencia la actividad de lipooxigenasa para aumentar los leucotrienos. Como resultado, disminuye la secreción de jugo gástrico, y simultáneamente aumenta el oxígeno activo que rompe una membrana mucosa de un tracto digestivo, lo que conduce al desarrollo de una úlcera. Adicionalmente, se conocen efectos secundarios, tales como deterioro de la función renal, deterioro de la función hepática y erupciones en la piel, y pueden inducir asma por aspirina particularmente como un efecto secundario con riesgo para la vida. Por consiguiente, se han desarrollado con relación a los NSAID, preparaciones para uso externo con un riesgo relativamente bajo de estos efectos secundarios. Es decir, dicha preparación para uso externo suministra NSAID transdérmicamente a una zona afectada de modo que se pueden reducir los efectos secundarios sistémicos y se puede aumentar la concentración de fármacos en la zona local afectada. Sin embargo, algunos NSAID son extremadamente deficientes en permeabilidad a través de la piel y sus efectos disminuyen notablemente en el caso de que se administren como preparaciones para uso externo comparados con el caso de la administración oral. Por tanto, se ha desarrollado tecnologías para mejorar su permeabilidad a través de la piel de los NSAID. Por ejemplo, una invención descrita en la Publicación japonesa Kokai N o . Hei 14-128699 es una preparación analgésica y anti-inflamatoria para uso externo que contiene NSAID y un anestésico local, y tiene por objeto a resolver mejorar la permeabilidad a través de la piel. En un ejemplo de esta publicación, se produce una preparación que contiene loxoprofeno sodio como un NSAID y un anestésico local, y se describe un ensayo para evaluar la permeabilidad a través de la piel. Sin embargo, la evaluación de solamente la permeabilidad a través de la piel no es satisfactoria para determinar un valor de un sistema de administración de un NSAID. La razón es que una porción que genera dolor en el tejido muscular y en el tejido conjuntivo, y una porción a la cual debe llegar un NSAID no es una porción de la superficie de la piel en la cual están presentes vasos sanguíneos capilares, sino una porción más profunda en la cual están presentes los tejidos musculares y similares. Es decir, cuando la permeabilidad a través de la piel y la concentración en sangre son especialmente mejoradas, el fármaco no puede tener necesariamente un efecto de penetrabilidad y difusividad en los tejidos musculares o similares y no puede actuar directamente sobre la zona afectada. Realmente, de acuerdo con los hallazgos de los autores de la presente invención, la penetrabilidad y difusividad de alguna clase de NSAID en los tejidos se deterioran por adición de un anestésico local. No obstante, en el diseño de preparaciones convencionales, la penetrabilidad y difusividad en porciones más profundas de la dermis (corium) no se toman en consideración en la totalidad de las presentes circunstancias. Además, incluso con una preparación que muestra alta permeabilidad a través de la piel, a no ser que permita que un NSAID penetre y se difunda en la porción más profunda, el fármaco no puede sino permanecer en una porción de la superficie de la piel. Como resultado, se causan posiblemente trastornos secundarios, tales como disminución en la seguridad debida a la irritación de la piel y similar. Adicionalmente, se cree que cuando aumenta la concentración de un NSAID en el interior de la piel, disminuye el gradiente de concentración frente al fármaco presente en la superficie de la piel, y por tanto se deteriora su eficacia de absorción. Consecuentemente, incluso si se aumenta el contenido de un NSAID en una preparación para uso externo, la cantidad que ha de ser absorbida no aumenta y su efecto tampoco se mejora, por tanto, la concentración de NSAID en preparaciones para uso externo tradicionales es como máximo aproximadamente 1 %, y su efecto se reconoce como saturado incluso si se añade más. Se conocen también otras preparaciones que contienen un NSAID y un anestésico local, como la invención descrita en la publicación japonesa Kokai Nº Hei 14-128699. Por ejemplo, el documento WO 01/097599 describe un parche 2   con fármaco para uso externo que contiene un anestésico local y un NSAID, diseñado desde el punto de vista de dejarlo actuar tanto sobre la porción inflamatoria como sobre el sistema nervioso periférico, y la indometacina y similares son ilustrados como ejemplos de NSAID. Sin embargo, no hay descripción que se refiera al etodolaco ni a la permeabilidad de la piel y similar, aunque esta publicación describe en un ejemplo el resultado de un ensayo de evaluación sensorial. También el documento WO 03/099293 describe sales formadas con un NSAID que tienen un grupo carboxilo y un anestésico local que tiene un grupo amino, y describes el etodolaco como un ejemplo de NSAID. Sin embargo, la tecnología descrita en esta publicación se dirige a mejorar la propiedad de una inyección con liberación prolongada del fármaco y similares disminuyendo la solubilidad de NSAID, pero no está dirigida a uso externo. Por tanto, ni hay descripciones ni sugerencias en absoluto respecto a la permeabilidad de la piel, ni a la penetrabilidad ni a la difusividad en los tejidos musculares y similares. Realmente, las sales producidas en los ejemplos de esta publicación son solamente las que contiene diflunisal como NSAID. Por cierto, hay principalmente isozimas de COX de tipo 1 y de tipo 2. La COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de los tejidos del cuerpo, y se cree que cumple la función de mantener la estabilidad del cuerpo incluyendo la acción protectora de la mucosa del estómago y similares. Por otro lado, aunque el nivel de expresión de la COX-2 bajo las condiciones usuales es bajo, es inducido por irritación inflamatoria y similar. Por tanto, se cree que cuando la COX-2 puede ser inhibida selectivamente, la inflamación y similar puede ser reducida mientras que se suprime el daño corporal. Sin embargo, los NSAID tales como indometacina, diclofenaco y similares, descritos específicamente como ejemplos en las publicaciones previas antes indicadas, inhiben no selectivamente la COX. Es decir, incluso si se aumenta la permeabilidad a través de la piel de estas preparaciones para uso externo, los efectos secundarios que acompañan al aumento de la concentración de fármaco en plasma pueden causar un problema, haciendo que carezcan de sentido las preparaciones para uso externo. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se ha descrito antes, son ya conocidas preparaciones que contienen un NSAID y un anestésico local. Entre las preparaciones para uso externo que contienen loxoprofeno, existen unas en las que se consideran mejoras en la permeabilidad de la piel. Sin embargo, en tecnologías convencionales no se le presta consideración a la penetrabilidad y difusividad en los tejidos musculares y conjuntivos de debajo de la piel. Además, de acuerdo con los hallazgos de los autores de esta invención, el comportamiento de una preparación que contienen un NSAID y un anestésico local no es uniforme en los tejidos musculares, y debido a la co-existencia de un anestésico local, por el contrario en algunos casos, la penetrabilidad y difusividad de NSAID puede ser deteriorada. Por consiguiente, un problema que ha de ser resuelto por la presente invención es proporcionar un analgésico antiinflamatorio para uso externo que contiene un NSAID. El analgésico anti-inflamatorio es excelente no solamente en permeabilidad a través de la piel, sino también en penetrabilidad y difusividad en los tejidos presentes en porciones más profundas de la piel, capaz de actuar directamente sobre los tejidos muscular o conjuntivo con inflamación o dolor y poco irritante para la piel. Para resolver el problema antes mencionado, los autores de... [Seguir leyendo]

1. Un analgésico anti-inflamatorio para uso externo que comprende etodolaco y lidocaína, en donde la relación molar de lidocaína a etodolaco es de 0,1 a 1,8. 2. El analgésico anti-inflamatorio para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar de lidocaína a etodolaco es de 0,2 a 1,3. 3. El analgésico anti-inflamatorio para uso externo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma farmacéutica usada para el uso externo es un emplasto. 8