Una composición que comprende un agonista selectivo del receptor D2 como principio activo,

donde el agonista es el (S)-pramipexol o una de sus sales, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad ocular posterior

Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor D2 como principio activo Campo Técnico La presente invención hace referencia a un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que contiene un agonista del receptor D2 selectivo como principio activo, donde el agonista es un agonista no ergótico.

Técnica Antecedente

Los receptores de dopamina se unen específicamente a dopamina y funcionan permitiendo que la dopamina muestre su acción y se distribuyen en las neuronas dopaminérgicas del cerebro. Los receptores de dopamina se dividen principalmente en dos subfamilias de receptores basándose en su asociación con la adenilato ciclasa. Esto es, los receptores de dopamina se dividen en la subfamilia de receptores D1 (receptores D1 y D5) en la cual un receptor está asociado con la adenilato ciclasa de una manera estimuladora vía una proteína G estimuladora (Gs) y la subfamilia de receptores D2 (receptores D2, D3 y D4) en la cual un receptor actúa sobre la adenilato ciclasa de una manera inhibidora vía una proteína G inhibidora (Gi) y está asociado con el metabolismo del fosfatidilinositol y la liberación de ácido araquidónico de una manera estimuladora o está asociado con el canal del potasio o el canal del calcio.

El agonista del receptor D2 selectivo es un compuesto que se une selectivamente a un miembro de la subfamilia de receptores D2 y funciona permitiendo que el miembro muestre su acción. El agonista ha sido utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson así como la levodopa (L-dopa) que es un precursor de dopamina y se ha informado de que es más útil que la levodopa en varios aspectos. Por ejemplo, se ha informado de que: no es necesario que el agonista se convierta enzimáticamente para que muestre actividad de fármaco y por lo tanto no depende de la capacidad funcional de las neuronas nigroestriatales; y el agonista a menudo tiene una duración de la acción más prolongada que la levodopa y por lo tanto es útil en la gestión de la fluctuación relacionada con la dosis en un estado motor. Además, el agonista del receptor D2 selectivo tiene una actividad selectiva a diferencia de la levodopa que tiene actividad contra todos los tipos de receptores de dopamina en el cerebro completo, y el agonista tiene una selectividad relativa por diferentes subtipos de receptores de dopamina. Por ejemplo, el pramipexol o similar tiene una actividad selectiva contra los miembros de la subfamilia de receptores D2 y apenas actúa sobre los miembros de la subfamilia de receptores D1. Casualmente, el pramipexol ha sido lanzado como agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson.

Por otra parte, existen los Documentos no de patente 1 a 3 como informes que sugieren que la dopamina participa en la neovascularización o la hiperpermeabilidad vascular. En el Documento no de patente 1, se estudió el efecto de la dopamina sobre la hiperpermeabilidad vascular o la neovascularización utilizando modelos animales (ratones) a los cuales se había administrado intraperitonealmente MOT (tumor de ovario de ratón) . Este documento informa de que la dopamina suprimía la hiperpermeabilidad vascular y la neovascularización a través de VEGF, y asimismo promovía la endocitosis de VEGFR-2 a través un receptor D2 y suprimía la unión al receptor de VEGF y la fosforilación de VEGFR-2. El Documento no de patente 3 informa de que la dopamina y la tirosina hidroxilasa no se encontraban en tejidos cancerosos de estómago de ser humano y de rata, y la dopamina suprimía la neovascularización tumoral inhibiendo la fosforilación de VEGFR-2 en células endoteliales vasculares tumorales. El Documento no de patente 2 informa de que, en ratones sometidos a ablación del nervio dopaminérgico periférico, se observaron un incremento en la neovascularización a través de VEGF y el crecimiento de tumores malignos debido a un incremento en la permeabilidad microvascular.

Además, el pramipexol es un agonista del receptor D2 selectivo y ha sido lanzado como agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson como se ha descrito más arriba. Existen los Documentos de patente 1 y 2 como informes referentes al pramipexol distintos de los documentos mencionados más arriba. El Documento de patente 2 describe el pramipexol y que el compuesto es útil para la enfermedad de Parkinson y las enfermedades neuropsiquiátricas del sistema nervioso central. El Documento de patente 1 sugiere el uso del pramipexol para el tratamiento del glaucoma.

No obstante, no existe ningún informe sobre el estudio de un efecto inhibidor de la neovascularización, un efecto supresor de la lesión de las células fotorreceptoras o un efecto supresor de la hiperpermeabilidad vascular en un tejido ocular posterior tal como el coroide o la retina como informe referente a un agonista del receptor D2 selectivo no ergótico tipificado por el pramipexol. Además, no existen informes sobre el estudio del efecto farmacológico del agonista sobre las enfermedades oculares posteriores, y concretamente no existe informe sobre el estudio del efecto profiláctico o de mejora del mismo sobre la degeneración macular asociada con la edad, la retinopatía diabética, el edema macular diabético o similares.

La degeneración macular asociada con la edad es una enfermedad caracterizada porque los tejidos retinianos de la región macular están deteriorados por la edad, conduciendo a una discapacidad visual, y es una de las causas de discapacidad visual en los ancianos que puede dar como resultado la pérdida de visión. La degeneración macular asociada con la edad se puede clasificar en tres tipos principales de enfermedad: (1) degeneración macular temprana asociada con la edad caracterizada por formación de drusen y pigmentación o despigmentación (a veces se considera que es una lesión precursora de la degeneración macular asociada con la edad) ; (2) degeneración macular atrófica asociada con la edad, cuya naturaleza es la degeneración atrófica de las células epiteliales del pigmento retiniano en la región macular y la degeneración atrófica de las células fotorreceptoras retinianas secundaria a la degeneración atrófica de las células epiteliales del pigmento retiniano; y (3) degeneración macular exudativa asociada con la edad en la cual se desarrollan nuevos vasos sanguíneos del coroide bajo la retina en la región macular y se produce hemorragia o exudado celular.

Documento de Patente 1: WO 91/01136

Documento de Patente 2: JP-B-05-72907

Documento no de patente 1: Nature Med., 7, 569-574 (2001)

Documento no de patente 2: Cancer Res., 64, 5551-5555 (2004)

Documento no de patente 3: Clinical Cancer Research, 10, 4349-4356 (2004)

Descripción de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención Por consiguiente, es un objeto interesante descubrir un nuevo uso medicinal de un agonista no ergótico entre los agonistas del receptor D2 selectivos.

Se ha estudiado de varias maneras un método para tratar la degeneración macular atrófica asociada con la edad, sin embargo, todavía no se ha establecido un método de tratamiento clínicamente eficaz. Además, también se ha estudiado de varias maneras un método para tratar la degeneración macular exudativa asociada con la edad, no obstante, todavía no se ha encontrado un método de tratamiento eficaz que permita la completa restauración de la disminución de la agudeza visual. Por lo tanto, encontrar un agente terapéutico para la degeneración macular asociada con la edad que sea un compuesto de bajo peso molecular y pueda ser administrado oralmente con un bajo coste, concretamente un agente terapéutico eficaz para la degeneración macular atrófica asociada con la edad tiene una trascendencia clínica extremadamente grande.

Además, se ha estudiado con rigor un método para tratar la retinopatía diabética o el edema macular diabético, no obstante, no se ha encontrado todavía un agente terapéutico con una elevada eficacia clínica. Por lo tanto, tiene una gran trascendencia encontrar un agente terapéutico para estas enfermedades.

Métodos para Resolver los Problemas Los autores de la presente invención llevaron a cabo estudios intensivos para buscar un nuevo uso medicinal de un agonista del receptor D2 selectivo que es un agonista no ergótico y encontraron que el pramipexol que es el agonista tiene un efecto inhibidor de la neovascularización, un efecto supresor de la lesión de las células fotorreceptoras y un efecto supresor de la hiperpermeabilidad vascular... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un agonista selectivo del receptor D2 como principio activo, donde el agonista es el (S) -pramipexol o una de sus sales, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad ocular posterior.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad ocular posterior es una enfermedad del cuerpo vítreo, la retina, el coroide, la esclerótica o el nervio óptico.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad ocular posterior es la degeneración macular asociada con la edad, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, la retinitis pigmentosa, la vítreorretinopatía proliferativa, la oclusión de arterias retinianas, la oclusión de venas retinianas, la enfermedad de Leber, la retinopatía de los prematuros, el desprendimiento de retina, el desprendimiento epitelial del pigmento retiniano, la corioretinopatía serosa central, la corioretinopatía exudativa central, la vasculopatía coroidal polipoidal, la coroiditis multifocal, la maculopatía neovascular, el macroaneurisma de las arterias retinianas, la lesión del nervio óptico causada por cualquiera de estas enfermedades, o la lesión isquémica del nervio óptico.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad ocular posterior es la degeneración macular asociada con la edad, la retinopatía diabética o el edema macular diabético.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la degeneración macular asociada con la edad es la degeneración macular exudativa asociada con la edad o la degeneración macular atrófica asociada con la edad.

6. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la ruta de administración es la administración por instilación, la administración intravenosa, la administración subconjuntiva, la administración en el saco conjuntivo, la administración sub-Tenoniana o la administración oral.

7. La composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la forma de dosificación es una gota ocular, una pomada oftálmica, un inserto, un parche, una inyección, un comprimido, un gránulo fino o una cápsula.

8. El uso de (S) -pramipexol o una de sus sales para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.