2,2'-Ditio-bis(etanosulfonato) para su uso en la inhibición de la termoestesia anómala inducida por paclitaxel.

2, 2'-ditio-bis (etanosulfonato) para su uso en la inhibición de la termoestesia anómala inducida por paclitaxel

Campo de la invención

La presente invención se refiere a 2, 2'-ditio-bis (etanosulfonato) para su uso en la inhibición de la termoestesia anómala inducida por paclitaxel.

Antecedentes de la invención

Se sabe que muchos agentes anticancerosos usados en quimioterapia provocan diversas toxicidades no deseadas asociadas con sus propiedades citotóxicas. Se sabe ampliamente que existen muchos casos en los que tales toxicidades relacionadas con fármacos no deseadas o intolerables imponen limitaciones cruciales en la dosis y el programa de administración de tales agentes antineoplásicos a pacientes con cáncer. Es notable considerar que la toxicidad inducida por fármacos asociada con muchos fámacos de quimioterapia contra el cáncer puede desviar el posible beneficio al paciente que se somete al tratamiento puesto que el desarrollo de toxicidad inducida por quimioterapia puede provocar retraso en el tratamiento o, en casos graves, conducir a la interrupción del tratamiento totalmente. Estos dos resultados pueden permitir que el cáncer del paciente progrese sin control o que se limite la oportunidad de curar o paliar significativamente la enfermedad del paciente limitando la dosis, duración o programa de los tratamientos de quimioterapia que se destinan a curar o paliar el cáncer del paciente.

Se sabe bien que tales toxicidades inducidas por agentes antineoplásicos varían con la clase o especie de agente antineoplásico que reconocen bien los expertos. Además, los acontecimientos adversos o las toxicidades producidas por tales fármacos anticancerígenos se basan en una diversidad de mecanismos bioquímicos y farmacológicos que pueden ser totalmente diferentes entre sí aún cuando, superficialmente, los síntomas y signos del paciente son aparentemente idénticos o similares en cuanto a la naturaleza de su descripción. Por tanto, también se sabe que no es necesariamente una expectativa razonable prevenir o mitigar todas las toxicidades no deseadas de este tipo asociadas con todos los agentes de quimioterapia o inhibir sus efectos secundarios de manera no selectiva. Los efectos secundarios relacionados con fármacos se producen in vivo tras la administración de un agente antineoplásico específico basándose en las toxicidades comunes para ese agente antineoplásico, y los síntomas de efectos secundarios del paciente observados varían según diversos factores y la naturaleza sensible por tejido, célula u órgano in vivo y la interacción con otros fármacos que se administran. Por consiguiente, los medios seguros y eficaces para solucionar tales problemas variarán. Por supuesto, es importante reconocer que un agente quimioprotector ideal es uno que no dé como resultado una toxicidad separada o aditiva adicional para el paciente conjuntamente con la administración de quimioterapia; éste es uno de los objetos novedosos de la presente invención.

Representativos de agentes antineoplásicos de taxano son paclitaxel, docetaxel y otros actualmente en desarrollo clínico y preclínico. Tales agentes antineoplásicos de taxano se han empleado amplia y frecuentemente para tratar pacientes con cáncer de mama así como pacientes con cáncer de ovario, pulmón, vejiga, esófago y otros sitios de origen en los Estados Unidos, Europa, Japón y otros países. Sin embargo, la administración de taxanos requiere precauciones porque a menudo se producen efectos secundarios graves y potencialmente mortales. En particular, el uso clínico de taxanos se retrasa o interrumpe frecuentemente de manera total debido a toxicidades que provocan el trastorno de los sistemas nerviosos periféricos (incluyendo neuropatía periférica) tales como entumecimiento en las extremidades, parestesia, debilidad, parálisis, artralgia, mialgia, así como otras. En estos casos el tratamiento con medicamentos de taxano debe suspenderse, reducirse la dosis de quimioterapia con taxanos o, en los casos más graves, se interrumpe debido a la neurotoxicidad. Detener el tratamiento o alterar la dosificación del taxano puede ser perjudicial para las posibilidades del paciente de supervivencia a largo plazo o control del cáncer, puesto que se sabe bien que el retraso, la reducción en la dosis o la interrupción de la quimioterapia permiten la progresión sin oposición del cáncer del paciente. Por tanto, se exige con urgencia una solución segura y eficaz para prevenir o reducir la probabilidad de tales problemas comunes y clínicamente importantes que se refieren a neurotoxicidad inducida por quimioterapia puesto que se estima que aproximadamente el 60% de los pacientes que reciben quimioterapia con taxanos pueden desarrollar neurotoxicidad inducida por el fármaco.

Hasta el momento, se han hecho diversos intentos para mitigar, pero no para prevenir las toxicidades de agentes antineoplásicos. Es notable que no existe ninguna terapia farmacológica aprobada actualmente que haya demostrado en pacientes ser segura y eficaz en la prevención de la neurotoxicidad inducida por taxanos. Básicamente, el médico encargado tiene tres opciones de tratamiento: 1) retrasar el tratamiento hasta que la toxicidad se solucione a un nivel aceptable; 2) reducir la dosis de la quimioterapia con taxanos; y 3) interrumpir el tratamiento con el taxano totalmente. El médico encargado puede emplear cualquier combinación de 1 y 2 juntas y se reserva la opción 3 para casos más graves de neurotoxicidad por taxanos. Se ha buscado más recientemente una variedad de nuevos enfoques para prevenir o mitigar la neurotoxicidad inducida por taxanos.

Representativos de fármacos antineoplásicos análogos de platino incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y otros en desarrollo tanto clínico como preclínico. Como los taxanos y muchos otros fármacos antineoplásicos, los fármacos antineoplásicos análogos de platino están asociado con varias toxicidades, incluyendo nefrotoxicidad, supresión de la médula ósea, neurotoxicidad y otras.

Los presentes inventores han presentado solicitudes de patente que dan a conocer el uso de 2, 2'-ditiobis (etanosulfonato) y otros ditioéteres con el fin de aliviar toxicidad inducida por cisplatino, es decir, nefrotoxicidad (patentes estadounidenses 5.789.000; 5.866.169; 5.866.615; 5.866.617; 5.902.610 y otras...JP, A, 10-509143 (1998) ) y toxicidad inducida por carboplatino, es decir, mielosupresión, y también vómitos (patente estadounidense 6.037.336; JP, A, 2001-500872 (2001) ) . Los presentes inventores han señalado también que pueden aplicarse 2, 2'ditio-bis (etanosulfonato) y ditioéteres a la mitigación de toxicidades mediadas por diversos agentes antineoplásicos (patente estadounidense 5.919.816; 6.025.488; 6.040.294; 6.040.304; 6.040.312; 6.043.249; 6.046.159; 6.046.234; 6.048.849; 6.057.361; 6.066.645; 6.066.668; y documento WO 99/20264) .

En el documento anterior WO 99/20264 y la patente estadounidense 5.919.816, se da a conocer un muy amplio intervalo para tasas de dosis de ditioéteres con respecto a agentes antineoplásicos de taxano, es decir, la razón de peso con respecto a peso de agente antineoplásico de taxano con respecto a ditioéteres es de desde 1:4 hasta 1:4.000 para vías de administración parenterales; sin embargo, con respecto a ditioéteres, no se ha determinado completamente la dosificación óptima para su uso en seres humanos y se espera que sea altamente variable debido a la amplia variabilidad de dosis y programas de agentes de quimioterapia que se usan solos y en combinación con diferentes regímenes de tratamiento para pacientes con cáncer.

El procedimiento para sintetizar los ditioéteres se explica resumidamente en la patente estadounidense 5.808.160 y otras.

La patente estadounidense 6.075.053 da a conocer el uso de compuestos que incluyen 2, 2'-ditiobis (etanosulfonato) sulfonato para tratar la neuropatía periférica.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas que no están abarcados por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

En tales circunstancias, los presentes inventores han llevado a cabo un estudio intenso para 2, 2'-ditiobis (etanosulfonato) entre los ditioéteres. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que preparaciones farmacéuticas que comprenden 2, 2'-ditio-bis (etanosulfonato) , también conocido como dimesna y/o BNP7787 (o bien como la sal de disodio o bien como un ácido libre) , particularmente determinadas dosificaciones de 2, 2'-ditio-bis (etanosulfonato) , permiten... [Seguir leyendo]

1. 2, 2'-Ditio-bis (etanosulfonato) para su uso en la inhibición de la termoestesia anómala inducida por paclitaxel.

2. 2, 2'-Ditio-bis (etanosulfonato) para su uso según la reivindicación 1, administrándose el 2, 2'-ditiobis (etanosulfonato) por vía intravenosa a una dosis de 500 mg/kg o 1000 mg/kg inmediatamente antes de la administración de paclitaxel.