Análogos de platino con ligandos de monoimina.

cis-Aminodiclorometilimina-platino (II).

Análogos de platino con ligandos de monoimina

Campo de la invención La presente invención se refiere a análogos de platino novedosos que presentan ligandos de monoimina y derivados de los mismos, y da a conocer métodos para la síntesis de estos análogos de platino mencionados anteriormente y derivados de los mismos.

Antecedentes de la invención El fármaco antineoplásico cisplatino (cis-diaminodicloroplatino o “CDDP”) , y fármacos a base de platino relacionados incluyendo carboplatino y OxaliplatinTM, se usan ampliamente en el tratamiento de una variedad de tumores 15 malignos, incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de ovario, pulmón, colon, vejiga, tumores de células germinales y de cabeza y cuello. Se notifica que los análogos de platino actúan, en parte, mediante acuación para formar especies de agua reactivas, algunas de las que pueden predominar de manera intracelular, y formar posteriormente reticulaciones de quelación por coordinación intracatenaria de ADN con bases purínicas, reticulando de ese modo el ADN (predominantemente reticulaciones intracatenarias entre bases purínicas y menos comúnmente como 20 reticulaciones intercatenarias entre bases purínicas y pirimidínicas) y perturbando la función y estructura del ADN, lo que es citotóxico para las células cancerosas. Las células cancerosas resistentes a platino son resistentes a las acciones citotóxicas de estos agentes. Algunos cánceres presentan de manera imprevisible una resistencia natural de novo intrínseca frente a los efectos de destrucción de los agentes de platino y no experimentan apoptosis ni necrosis ni regresión tras el tratamiento con platino inicial. Otros cánceres presentan grados variables de 25 sensibilidad citotóxica a fármacos de platino, tal como se evidencia mediante la regresión de tumor tras el tratamiento inicial, pero posteriormente desarrollan un aumento del nivel de resistencia a platino que se manifiesta como una ausencia de contracción del tumor o mediante una progresión manifiesta del crecimiento tumoral o metástasis durante o tras el tratamiento con el fármaco de platino (es decir, “resistencia adquirida”) . Se buscan nuevos agentes de platino que puedan destruir eficazmente células tumorales pero que también sean insensibles o menos susceptibles a mecanismos de resistencia a fármacos mediados por tumores que se observan con otros agentes de platino.

Al intentar resolver este problema, un grupo de investigación (véase, Uchiyama, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:18185 (1981) ) ha desarrollado análogos de cisplatino que presentan un grupo nitrilo sustituido por cada uno de los 35 grupos amino en el cisplatino (nomenclatura IUPAC: cis-bisbenzonitrilodicloroplatino (II) ) . La fórmula estructural para este análogo se muestra a continuación:

cis-bisbenzonitrilodicloroplatino (II)

En general, los análogos de platino a base de ligandos de nitrilo son menos polares y más lipófilos (es decir, hidrófobos) que los fármacos a base de platino comercializados actualmente, y por tanto pueden disolverse en disolventes menos polares incluyendo, pero sin limitarse a, dicloruro de metileno, cloroformo, acetona y similares.

Esta lipofilia superior puede permitir que tales análogos se absorban más fácilmente por células cancerosas, mediante una fácil difusión/transporte a través la bicapa lipídica de la membrana celular, que los fármacos actuales. Aumentando de ese modo la concentración disponible de las especies de platino que pueden participar en los efectos antitumorales citotóxicos sobre el ADN dentro de células cancerosas.

Adicionalmente, el par de electrones solitario en el nitrógeno en el grupo nitrilo está ubicado en el orbital híbrido sp, que está más próximo al núcleo de nitrógeno que el orbital híbrido sp3 en el ligando amino. Por tanto, en análogos de platino, la atracción del núcleo de nitrógeno en el ligando de nitrilo por el par de electrones solitario compartidos con platino es mayor que en el ligando amino. Este efecto da como resultado una disminución del efecto iónico entre platino (II) y el grupo saliente, y un aumento de la unión covalente. Como resultado, los grupos salientes son más 55 difíciles de desplazar por sustitución, incluyendo la acuación, y por tanto se observan velocidades de acuación más lentas en análogos de platino donadores de N de nitrilo en comparación con análogos de aminoplatino. Parecería que tanto los análogos de platino a base de ligandos de nitrilo como los productos intermedios que forman tras hidrólisis, presentan una velocidad de reacción más lenta con ADN desnudo en comparación con análogos de platino a base de ligandos amino. Se asume que la velocidad de formación de reticulación de análogos de platino más lenta con bases de ADN pueden ser menos susceptibles a mecanismos de reparación de ADN-platino 5 mediados por tumores, que es uno de los mecanismos de resistencia a fármacos de platino clave. Además, e igualmente importante desde un punto de vista farmacológico, toxicológico, químico y mecanístico de elusión de la resistencia a fármacos, se predice que los análogos de platino que contienen nitrilo, azido y R-N=N descritos a continuación serán sustancialmente menos reactivos químicamente que el cisplatino, carboplatino y Oxaliplatin. Por tanto, estos análogos de platino que contienen nitrilo, azido y R-N=N reaccionan sustancialmente más lentamente 10 con, y evitan de ese modo conjugados de platino-azufre y platino-nitrógeno no deseados con, los tioles, disulfuros y proteínas/péptidos presentes in vivo; específicamente los tioles, disulfuros y péptidos/aminoácidos fisiológicos que contienen azufre, incluyendo pero sin limitarse a, glutatión, cisteína, homocisteína, metionina y todos los demás dipéptidos, tripéptidos y péptidos mayores de arginina o lisina que contienen azufre y contienen imidazol (por ejemplo, histidina) , que participan en resistencia a fármacos de platino mediada por tumores. Por tanto, estos 15 análogos de platino novedosos a base de nitrilo, azido y otros ligandos de nitrógeno tienen potencial para eludir la resistencia a cisplatino mediada por tumores de novo y adquirida y destruir células cancerosas con resistencia natural a fármacos de platino conocidos. También se cree que los análogos de platino descritos a continuación permiten la reducción controlada de la reactividad química de las especies de platino hasta tal grado que también se suministran de manera intracelular mayores cantidades de las especies de platino. Este suministro mejorado de platino que está disponible para la formación de aductos de ADN intracelular está mediado por una reducción sustancial en la cantidad de reacciones ineficaces e inespecíficas de estas especies de platino novedosas con proteínas y tioles y disulfuros fisiológicos, que pueden atenuar los efectos antitumorales de los análogos de platino convencionales.

Presentan las mismas ventajas los análogos de cisplatino en los que se sustituye un grupo amino por un grupo imina sustituida. Estos análogos podrían producir enlaces de hidrógeno o electrostáticos con el ADN. La supuesta ventaja es que estos análogos de platino implican una reducción más lenta y más controlada de la reactividad química de las especies de platino hasta tal grado que se suministran de manera intracelular mayores cantidades de las especies de platino. Este suministro mejorado de platino que está disponible para la formación de aductos de ADN intracelular

está mediado por una reducción sustancial en la cantidad de reacciones ineficaces e inespecíficas de estas especies de platino novedosas con proteínas y tioles y disulfuros fisiológicos (especialmente glutatión, que está presente en grandes concentraciones de manera intracelular) , que pueden atenuar de otro modo los efectos antitumorales de los análogos de platino convencionales.

Se ilustra la reacción para la hidrólisis de cisplatino a continuación en el esquema I:

Esquema I

El cisplatino es relativamente estable en plasma humano, en el que una alta concentración de cloruro impide la acuación de cisplatino. Una vez que el cisplatino entra en una célula tumoral, en la que existe una concentración mucho menor de cloruro, uno o ambos de los ligandos cloruro del cisplatino se desplaza por agua para formar una forma intermedia activa de acuo (tal como se ilustró anteriormente) , que a su vez puede reaccionar rápidamente con 45 purinas del ADN para formar aductos de platino-purina-ADN estables. Otra reacción lateral no deseada de tales especies de platino son reacciones laterales con tioles y disulfuros así como proteínas fisiológicos; se cree que tales reacciones no son beneficiosas en la destrucción de células tumorales.... [Seguir leyendo]

1. cis-Aminodiclorometilimina-platino (II) .

2. cis-Aminodicloroetilimina-platino (II) .

3. cis-Aminodiclorociclohexanimina-platino (II) .

4. cis-Aminodiclorociclopropanimina-platino (II) .

5. cis-Aminodiclorofenilimina-platino (II) .

6. cis-Aminodiclorobutilimina-platino (II) .

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como agente antineoplásico.