USO DE DERIVADOS PEPTÍDICOS PARA INDUCIR LA DIFERENCIACIÓN CELULAR.
Derivado peptídico de fórmula general en la que:- n=0-4, m=1-4,
k=0-1; - R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo funcional seleccionado de grupos carboxílico, amido C1-C5 o amino, estando el grupo carboxílico opcionalmente esterificado; o - R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido simultáneamente con (a) un grupo amino que está opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo y (b) un grupo carboxílico; o - R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo heterocíclico insaturado de 5-6 miembros, en el que el radical hidrocarbonado puede comprender simultáneamente un grupo amino opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo; o - R1 es un grupo heterocíclico saturado; - R2 es átomo de hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de carboxilo, que puede estar esterificado; - R3 es un grupo heterocíclico o cíclico saturado o insaturado de 5-6 miembros, o un grupo carboxilo o amino, estando el grupo carboxilo opcionalmente esterificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/RU2003/000072.
Solicitante: OBSCHESTVO S OGRANICHENNOI OTVETSTENNOSTIYU "PHARMENTERPRISES".
Nacionalidad solicitante: Federación de Rusia.
Dirección: PROSPEKT VERNADSKOGO 86, STROENIE 5 MOSCOW 117571 FEDERACION RUSA.
Inventor/es: NEBOLSIN,VLADIMIR EVGENIEVICH, ZHELTUKHINA,GALINA ALEXANDROVNA, GORBUNOVA,Vera Andreevna, TRESCHALIN,Ivan Dmitrievich, RAIKHLIN,Natan Tanfelevich, GARIN,Avgust Mikhailovich, BYCHKOV,Mark Borisovich, TRESCHALINA,Elena Mikhailovna.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Febrero de 2003.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
- A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
Clasificación PCT:
- A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
- A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61K31/405 A61K 31/00 […] › Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina.
- A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
- A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/4409 A61K 31/00 […] › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
- A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61K38/21 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Interferones.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
Clasificación antigua:
- A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2356308_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Uso de derivados peptídicos para inducir la diferenciación celular.
La invención se refiere a la medicina y en particular, al tratamiento de enfermedades cancerosas y es útil en el tratamiento de tumores de diferentes génesis tal como se especifica en las reivindicaciones.
La invención se refiere a la inducción de la diferenciación celular usando derivados peptídicos como agente que induce la diferenciación celular y en particular, a su uso en la terapia no citotóxica antitumoral tal como se especifica en las reivindicaciones.
Se sabe que la ausencia de la capacidad de diferenciar la mayoría de las células tumorales da como resultado un crecimiento tumoral incontrolable.
La búsqueda de agentes para inducción tanto específica como no específica de la diferenciación celular es por tanto uno de los enfoques novedosos de la terapia no citotóxica antitumoral.
Por "inducción de la diferenciación celular" se entiende la capacidad de las diferentes sustancias para restaurar (o realizar) las siguientes funciones perdidas o disminuidas debido a diversos motivos: pasar un ciclo celular normal por una célula, síntesis de sustancias vitalmente importantes y biológicamente activas en la misma, etc.
Las sustancias o compuestos cuyo mecanismo de acción no se asocia con una función celular particular y aquéllos pueden provocar su diferenciación por varios parámetros, pueden atribuirse a inductores de diferenciación no específicos.
Se conocen métodos para inducir la diferenciación de células tumorales administrando retinoides o α-2-interferón [Cancer Res., 40, 2245-3350, 1980].
Se usa el inductor de diferenciación celular ácido politransretinoico (PTRA) como agente para prolongar la remisión tras la inducción o terapia de posremisión de leucemia promielocítica aguda. La diferenciación celular tal como se afecta por derivados de ácido retinoico conduce a la estabilización del crecimiento de células tumorales [Abelev G.I. Differentiation and tumor phenotype in cells of leukoses and lymphomas/En: The Clinical Oncohematology (editado por M.A. Volkova). Moscú, the Meditsina publishers, 2001, capítulo 11, páginas 116-123].
El uso de preparaciones de α-interferón como agentes de inmunoterapia en el tratamiento de melanoma también se asocia con la inducción de la diferenciación de células tumorales en la que se potencia la capacidad de adhesión y se cambia el perfil antigénico. La terapia con interferón da como resultado la progresión reducida del crecimiento tumoral así como previene el desarrollo y la tasa de metástasis [Atzpodien J., Kirchner H. Cancer, Cytokines, and cytotoxic cells: interleukin-2 in the immunotherapy of human neoplasms. Klin. Wochenschr, 1990, v. 68, pág. 1-7].
Recientemente, se han introducido en la práctica clínica preparaciones que provocan la diferenciación de células hematopoyéticas dañadas debido a quimioterapia citotóxica. Estas preparaciones son diferentes citocinas preparadas a partir de médula ósea tal como hematohormonas: factor estimulante de colonias granulocíticas, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y otros. Su uso en el tratamiento de diferentes tumores humanos da como resultado la maduración acelerada de las células de la médula ósea y previene el efecto citotóxico hematológico de las preparaciones para quimioterapia [Crawford j., Ozer H., Stoller R. et al. Phase II of clinical investigation of GM-CSF by the patients of SCLC with the dose-intensive chemotherapy. The New England Journal of Medicine. 1991, v. 325, N.º 3, pág. 164-170].
Por tanto, la inducción de la diferenciación de células tumorales es uno de los mecanismos destacados de la estabilización del crecimiento de neoplasma, aumento del efecto de la inmunoterapia y la corrección de la toxicidad hematológica de las preparaciones para quimioterapia.
El documento DE-A-3424781 se refiere al uso de L-carnosina, y sales de la misma, en el tratamiento de tumores. El documento JP-A-1042430 se refiere a L-carnosina en el contexto de aliviar los efectos secundarios de agentes quimioterápicos.
El documento GB-A-2143732 da a conocer una combinación de homocarnosina con OK-432, que se dice que es un inmunopotenciador.
Los presentes inventores han descubierto que los derivados peptídicos de fórmula general (I):
son inductores potentes de la diferenciación celular y son útiles como agentes para terapia no citotóxica de enfermedades cancerosas en particular melanoma y hemoblastomas, así como, como agentes de corrección hematológica.
Los compuestos de fórmula (I)
se dan a conocer en la solicitud internacional PCT/RU98/00215 como que tienen un efecto antioxidante, antiasmático, antihipóxico, antiinflamatorio, antiviral, antibacteriano, regulador de lípidos, antimetastásico así como otras clases de efectos terapéuticos. Los compuestos de estructura acetil-aspartil-histamina y aspartil-histamina cíclica se dan a conocer en el trabajo de Kvamme, E.; Reichelt, K.L.; Edminson, P.D.; et al. N-substituted peptides in brain. Fed. Eur. Biochem. Society Meet., [Proc.], 1975, 41, 127-136.
La presente invención proporciona un derivado peptídico de fórmula general (I)
en la que:
- n=0-4, m=1-4, k=0-1;
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo funcional seleccionado de grupos carboxílico, amido C1-C5 o amino, estando el grupo carboxílico opcionalmente esterificado; o
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido simultáneamente con (a) un grupo amino que está opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo y (b) un grupo carboxílico; o
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo heterocíclico insaturado de 5-6 miembros, en el que el radical hidrocarbonado puede comprender simultáneamente un grupo amino opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo; o
- R1 es un grupo heterocíclico saturado;
- R2 es átomo de hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de carboxilo, que puede estar esterificado;
- R3 es un grupo heterocíclico o cíclico saturado o insaturado de 5-6 miembros, o un grupo carboxilo o amino, estando el grupo carboxilo opcionalmente esterificado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un derivado peptídico de fórmula general:
en la que:
- n es 0, k es 0 y R1-CON- es
- n es 0, k es 1 y R1-CO- es
- R2 es H, COOH o COOCH3;
- R3 es
, NH2, -COOH, o -COOCH3; y
- m es 1-4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma.
También se proporciona un derivado peptídico de fórmula general (I)
en la que R1, n, k, R2, m y R3 son tal como se definieron anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de neutropenia... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Derivado peptídico de fórmula general
en la que:
- n=0-4, m=1-4, k=0-1;
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo funcional seleccionado de grupos carboxílico, amido C1-C5 o amino, estando el grupo carboxílico opcionalmente esterificado; o
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido simultáneamente con (a) un grupo amino que está opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo y (b) un grupo carboxílico; o
- R1 es un radical hidrocarbonado C1-C3 sustituido con un grupo heterocíclico insaturado de 5-6 miembros, en el que el radical hidrocarbonado puede comprender simultáneamente un grupo amino opcionalmente sustituido con un sustituyente acilo; o
- R1 es un grupo heterocíclico saturado;
- R2 es átomo de hidrógeno o un grupo funcional seleccionado de carboxilo, que puede estar esterificado;
- R3 es un grupo heterocíclico o cíclico saturado o insaturado de 5-6 miembros, o un grupo carboxilo o amino, estando el grupo carboxilo opcionalmente esterificado;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma.
2. Derivado peptídico de fórmula general
en la que:
- n es 0, k es 0 y R1-CON- es
- n es 0, k es 1 y R1-CO- es
- R2 es H, COOH o COOCH3;
- R3 es
NH2, -COOH o -COOCH3; y
- m es 1-4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma.
3. Derivado peptídico de fórmula general (I)
en la que R1, n, k, R2, m y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de neutropenia provocada por terapia mielosupresora.
4. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
n = 0-4,
k = 0-1,
R1 = NH2CH2-, HOOC-CH2-, CH3CONH-CH2-, CH3OCO-CH2-,
o, cuando n es 0 y k es 0,
o, cuando n es 0 y k es 1,
R2=H, COOH, COOCH3;
NH2, COOH, -COOCH3,
y m=1-4.
5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado peptídico es un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Derivado peptídico según la reivindicación 3, que tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de neutropenia y trombocitopenia provocada por quimioterapia.
7. Derivado peptídico de fórmula general (I),
en la que R1, n, k, R2, m y R3 son tal como se definen a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de neutropenia provocada por quimioterapia mielosupresora,
8. Derivado peptídico para su uso según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula general (I),
en la que R1, n, k, R2, m y R3 son tal como se definen a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hemoblastosis o melanoma, en combinación con interferón, para potenciar la eficacia de la inmunoterapia,
9. Derivado peptídico de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inmunoterapia contra tumores malignos, en combinación con interferón, para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
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