USO DE ARTEMISININA PARA TRATAR TUMORES INDUCIDOS POR VIRUS ONCOGÉNICOS Y PARA TRATAR INFECCIONES VÍRICAS.

Un agente para usar en un procedimiento para tratar o prevenir una afección inducida por virus oncogénicos en un sujeto,

matando o inhibiendo el crecimiento de células infectadas por el virus oncogénico, en el que el virus oncogénico se selecciona de virus linfotrófico T humano de tipo 1 (VLTH-1), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano de tipo 8 (VHHV) o virus de tipo SV40, y en el que agente es la artemisinina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, ácido artelínico o carbonato de dihidroartemisinina y propilo

ANTEDEDENTES DE LA INVENCIÓN [0001] A pesar de la llegada de la prueba del análisis citológico de Papanicolaou (Pap), los cánceres y precánceres de cuello uterino siguen siendo problemas de salud importantes para las mujeres, en especial en mujeres poco controladas en los Estados Unidos y en los países en desarrollo. En el mundo mueren 250.000 mujeres al año de este cáncer. La displasia de cuello uterino es un cambio premaligno o precancerígeno de las células del cuello uterino y, sin tratamiento, puede progresar a cáncer de cuello uterino. [0002] El factor de riesgo principal para el cáncer de cuello uterino es la infección por el virus del papiloma humano (VPH). Las infecciones por el virus del papiloma humano son responsables de 99% de los cánceres de cuello uterino en las mujeres, así como de la mayoría de los carcinomas de células escamosas anorrectales. Además los virus del papiloma se encuentran en carcinomas de células escamosas y basales de la piel, así como en carcinoma de células escamosas de la boca, orofaringe y laringe. Los virus del papiloma también inducen muchos tumores benignos incluyendo verrugas genitales y verrugas comunes de las manos y pies. También inducen papilomas laríngeos en niños y adultos. Actualmente, no hay terapias farmacológicas disponibles para el tratamiento de las infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) y los tumores acompañantes que inducen. [0003] Los ensayos clínicos han evaluado la inyección de interferón en lesiones del virus del papiloma y han mostrado algún efecto. Sin embargo, las infecciones víricas recurren inmediatamente después de retirar el interferón. Las aplicaciones tópicas de otros compuestos tales como el 5-fluorouracilo (5FU) y la podofilotoxina son tóxicas y matan tanto a las células infectadas como a las normales. Estos tratamientos no son muy eficaces y no se dirigen específicamente a las células tumorales. Una terapia reciente que se está ensayando es el uso de Terapia iónica contra virus (ICVT), desarrollada por Henderson Marley (véase, p. ej., los documentos WO O1/49300, WO 01/49242, WO 01/66100, WO 02/24207). Puesto que no se encuentran disponibles terapias antivíricas para las infecciones por el virus del papiloma, el enfoque clínico actual es desarrollar una vacuna que prevenga la infección. Las vacunas son una gran promesa y en los estudios con animales se ha encontrado que son muy protectoras. Sin embargo, entre los 100 tipos de virus del papiloma que infectan a los seres humanos, hay al menos 5 tipos que inducen cáncer de cuello uterino, y será necesario desarrollar una vacuna multivalente con el fin de prevenir este cáncer en mujeres. Los ensayos actuales están evaluando solo una vacuna monovalente contra el VPH tipo 16 y estos ensayos no estarán completos hasta dentro de varios años. Por lo tanto será necesario desarrollar técnicas para expresar las proteínas de la cápsida de los otros tipos de VPH, lo cual no es necesariamente un procedimiento rutinario. [0004] El documento EP0428773 describe la artemisinina y compuestos relacionados y el uso de los mismos en el tratamiento de afecciones de la piel, tales como tumores de origen vírico incluyendo verrugas. [0005] El documento US5219880 da a conocer el uso de artemisinina y compuestos relacionados para el tratamiento de tumores de piel inducidos por virus tales como verrugas, destinado a la aplicación tópica. [0006] Efferth y col. (J. Mol. Med. 2002, 80, 233 -242) menciona que el artesunato inhibe el citomegalovirus humano (CMVH), herpes simple 1 (VHS-1) y VIH-1. El documento CN1105238 (Derwent 1997-320247) muestra medicamentos de artemisinina y su uso para el tratamiento del SIDA. [0007] El documento CN1114563 (Derwent WPI 1997-503678) se refiere al artesunato y a su uso para el tratamiento del SIDA. [0008] El documento EP0713877 describe el uso de carbamatos de dihidroartemisinina para el tratamiento del SIDA. [0009] El documento WO04/041176 menciona la artemisinina y sus análogos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inducidas por virus Flaviridae. Este documento es solo la técnica anterior según el Artículo 54(3) de EPC. [0010] Durante muchos años, las enfermedades víricas se han considerado no tratables por quimioterapia antivírica selectiva, porque se asumía que el ciclo de replicación del virus estaba demasiado estrechamente entrecruzado con el metabolismo celular normal y cualquier intento de eliminar la reproducción del virus también mataría (o dañaría gravemente) a las células no infectadas. Claramente existe la necesidad de procedimientos adicionales para tratar afecciones tales como infecciones víricas y cánceres (p. ej., cáncer de cuello uterino) que resultan de la infección vírica, que son un problema importante de salud pública. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0011] La presente invención se refiere a medios, como se define en las reivindicaciones, para tratar una infección causada por virus, incluyendo virus de linfocitos T humano de tipo 1 (VLTH-1), virus de Epstein-Barr (EBV), virus del herpes humano de tipo 8 (VHH8) o virus de tipo SV40, así como al tratamiento de trastornos de cuello uterino asociados con la infección vírica (p. ej., cáncer de cuello uterino y displasia de cuello uterino), mediante la administración de artemisinina y/o derivados de artemisinina. La presente invención se refiere en particular a medios para matar o inhibir selectivamente el crecimiento de células, tales como células premalignas (precancerosas) y malignas (cancerosas) mediante la administración de artemisinina y/o un derivado de artemisinina (uno o más derivados). [0012] Un individuo (paciente o sujeto) que padezca una infección vírica se puede tratar administrando al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto relacionado con la artemisinina. Como se usa a lo largo de toda la solicitud, la expresión “compuesto relacionado con la artemisinina” incluye tanto la artemisinina como derivados (análogos) de la artemisinina, como se definen en las reivindicaciones. [0013] En una realización, la invención proporciona medios para tratar a un individuo que padece un trastorno proliferativo del cuello uterino, administrando al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto relacionado con la artemisinina. Como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno proliferativo del cuello uterino” incluye cáncer de cuello uterino y precáncer de cuello uterino (p. ej., displasia de cuello uterino). El trastorno proliferativo de cuello uterino está asociado con la infección por el virus del papiloma. [0014] Los derivados de artemisinina dentro del alcance de la invención son dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, ácido artelínico, y carbonato de dihidroartemisinina y propilo. Se puede administrar al individuo un compuesto relacionado con la artemisinina por una variedad de vías, por ejemplo, vía oral, tópica, parenteral, intravaginal, sistémica, intramuscular, rectal e intravenosa. En algunas realizaciones, el compuesto relacionado con la artemisinina se formula con un vehículo farmacéutico. [0015] En algunas realizaciones, la artemisinina o un derivado de artemisinina, se combina con otras terapias antivíricas o anticancerígenas, tales como la administración de un agente antivírico o anticancerígeno, terapia de radiación, fototerapia o inmunoterapia. El agente antivírico o anticancerígeno se puede administrar con un compuesto relacionado con la artemisinina en la misma formulación o en formulaciones separadas, para potenciar el tratamiento. En estas realizaciones, el compuesto relacionado con la artemisinina y las otras terapias, se pueden administrar al mismo tiempo (simultáneamente) o en momentos separados (secuencialmente), con la condición de que se administren de dicha forma y suficientemente cercanos en el tiempo, para que tengan el efecto deseado.

En otra realización, la invención proporciona medios para tratar a un individuo infectado con un virus oncogénico VLTH-1, VEB, VHH8 o de tipo SV-40, por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto relacionado con la artemisinina, por una vía que produzca (que sea adecuada para) el suministro de una cantidad suficiente para matar o inhibir el crecimiento de células infectadas en los sitios en los que se necesita el tratamiento. [0017] Los virus que tienen la capacidad de inducir tumores en el hombre o en animales se denominan virus “oncogénicos”. Incluyen, pero sin limitar, VPH, VLTH1, VEB, VHH8 y virus tipo SV40. [0018] En otra realización, la invención proporciona medios para tratar a un individuo que padece un tumor inducido por un virus oncogénico, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto relacionado con la artemisinina a un individuo...

1. Un agente para usar en un procedimiento para tratar o prevenir una afección inducida por virus oncogénicos en un sujeto, matando o inhibiendo el crecimiento de células infectadas por el virus oncogénico, en el que el virus oncogénico se selecciona de virus linfotrófico T humano de tipo 1 (VLTH-1), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano de tipo 8 (VHHV) o virus de tipo SV40, y en el que agente es la artemisinina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, ácido artelínico o carbonato de dihidroartemisinina y propilo.

2. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el virus oncogénico induce la transformación de las células infectadas.

3. Un agente para usar en un procedimiento para tratar o prevenir en un sujeto la displasia de cuello uterino inducida por el virus del papiloma humano (VPH) o el cáncer de cuello uterino inducido por VPH o ambos, matando o inhibiendo el crecimiento de las células infectadas por el VPH, en el que el agente es la artemisinina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, ácido artelínico, o carbonato de dihidroartemisinina y propilo.

4. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir una afección inducida por el VLTH-1.

5. El agente de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la afección es un linfoma.

6. El agente de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el linfoma es un linfoma cutáneo.

7. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir una afección inducida por el VEB, en el que la afección es una o más de las siguientes afecciones inducidas por el VEB: carcinoma nasofaríngeo o linfoma de Hodgkins, y linfoma de Burkitt.

8. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en un

procedimiento para tratar o prevenir una afección inducida por el VHH8.

9. El agente de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la afección inducida por el VHH8 es el sarcoma de Kaposi.

10. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir un tumor.

11. El agente de acuerdo con la reivindicación 10, para usar en un procedimiento para tratar o prevenir un tumor inducido por el virus de tipo SV40, que se selecciona del grupo que consiste en: mesoteliomas, osteosarcomas y tumores de las glándulas paratiroideas humanos.

12. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para administrar junto con un segundo agente terapéutico, en el que el segundo agente terapéutico es un agente antivírico o un agente anticancerígeno.

13. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento comprende la administración tópica, intravaginal, rectal, oral, nasal, sistémica, intramuscular, transdérmica o intravenosa.

14. El agente de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tratamiento comprende la administración a una membrana mucosa.

15. El agente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es dihidroartemisinina.

16. Uso de un agente para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección inducida por un virus oncogénico, en el que dicho agente, afección y administración, cuando sea aplicable, son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el medicamento está en una forma seleccionada de polvo, pulverizador, pomada, pasta, crema, loción, gel, disolución, parche e inhalante.

18. Una composición farmacéutica que comprende artemisinina, dihidroartemisinina, arteméter, arteéter, artesunato, ácido artelínico, o carbonato de dihidroartemisinina y propilo, y un segundo agente terapéutico que no es un

5 compuesto relacionado con la artemisinina, en la que el segundo agente terapéutico es un agente quimioterapéutico.