Una composición farmacéutica oral que comprende una forma farmacéutica en cápsula que contiene una composición de relleno líquida,

incluyendo dicha composición líquida: un derivado de anilinopirimidina que tiene como principio activo el compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)**y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un polietilenglicol, un éster glicerílico de ácido cáprico o cualquiera de sus mezclas

CAMPO TÉCNICO

**(Ver fórmula)**

y al uso de dicha composición farmacéutica oral para tratar el cáncer y en particular la leucemia mielógena aguda (LMA).

TÉCNICA ANTERIOR

El documento PCT WO/02/46171 describe una serie de derivados de la anilinopirimidina y entre ellos el derivado de la anilinopirimidina que tiene la fórmula: 1-(4{4-[4-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin-1-il)-etanona (véase la Fórmula (I) anterior).

Frelin et al., (Blood, 15 January 2005 Volume 105, Number 2, pages 804-811) han mostrado que AS602868, un derivado de la anilinopirimidina correspondiente al compuesto de la Fórmula I anterior y cubierto por la solicitud de patente Nº PCT WO/02/46171, induce la muerte celular a la mayor parte de las células nuevas primarias de pacientes de leucemia mielógena aguda (LMA). Estos resultados sugieren convincentemente que la inhibición farmacológica de las vías NF-kB podría ser un interesante método adyuvante en los futuros tratamientos de la LMA.

La leucemia mielógena aguda (LMA) se caracteriza por la invasión de la médula ósea por blastocitos mielógenos leucémicos en diversas etapas de maduración. A pesar de los avances en la diagnosis de los diferentes subtipos de LMA y el progreso en los métodos terapéuticos, las quimioterapias actuales sólo producen una remisión inicial. Frecuentemente se produce una recaída y la LMA es finalmente mortal en más del 70% de los casos. La desregulación de las células madre/progenitoras hematopoyéticas malignas (células madre leucémicas, CML) produce blastocitos con defectos de diferenciación. Las CML que están quiescentes o que realizan su ciclo lentamente y por consiguiente menos sensibles a la quimioterapia, son responsables de la recaída de la enfermedad y representan la diana para futuras terapias innovadoras.

30 Las CML son tanto fenotípica como biológicamente similares a las células madre hematopoyéticas (CMH), haciendo difícil la discriminación y la señalización como dianas. Una diferencia interesante es una activación constitutiva del factor nuclear–factor de transcripción kB (NF-kB) en CML y blastocitos de LMA pero no en las CMH. Dicha activación constitutiva de NF-kB subnormal ha sido detectada en otros dos cánceres hematopoyéticos, linfoma de Hodgkin y leucemia linfocítica aguda, así como en diversos tumores sólidos. Los factores de transcripción de la familia NF-kB son reguladores de la proliferación y supervivencia celular y controlan la expresión de diversos genes relacionados con los procesos oncógenos.

Por ejemplo, NF-kB promueve la supervivencia celular por medio de la expresión del gen que codifica las proteínas antiapoptósicas (inhibidoras celulares de la proteína de la apoptosis 1 (c-IAP1), c-IAP2, bfl-1 y bcl-xl). Se sabe también que el NF-kB 40 estimula la proliferación celular por medio de la inducción de factores de crecimiento (interleuquina-2 (IL-2), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)) o reguladores del ciclo celular (ciclina D1 y c-myc). El NF-kB podría participar en la resistencia de las células tumorales a los tratamientos después de la expresión de la proteína multirresistente (MDR). El NF-kB podría promover la metástasis por medio de la inducción de las enzimas degradantes de la matriz extracelular, metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) y activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Además, la mayoría de los fármacos antineoplásicos

45 reales activan también el NF-kB, un evento que interfiere con los tratamientos.

Por consiguiente se ha propuesto que la inhibición de NF-kB podría ser una terapia adyuvante para el cáncer. Los dímeros del NFkB se mantienen inactivos en el citosol por subunidades inhibidoras de la familia IkB. Estimulando a la célula por un amplio espectro de estímulos, las moléculas de IkB son fosforiladas en 2 residuos de serina críticos por 2 quinasas específicas muy relaciona

50 das, IKK1, o α, e IKK2, o β, que junto con el modulador esencial de IKKγ/NF-kB (NEMO) de la proteína armazón forman el complejo IKK que integra las señales para la activación de NF-kB. La fosforilació de la serina da como resultado la poliubiquitinación de IkB y su subsiguiente degradación por proteasoma. Si la transfección de una forma super-represora de la molécula inhibidora IkB-α es muy específica para bloquear NF-kB, su uso está restringido a líneas celulares.

55 Se ha demostrado que el bloqueo farmacológico de la quinasa IKK2 con un derivado de anilinopirimidina cubierto por la solicitud de patente PCT WO/02/46171 impedía que TNF-α impidió la activación de NF-kB en las células leucémicas de Jurkat (Frelin et al., Oncogene 2003 (22) páginas 8187-8194) y por consiguiente que estos derivados pueda usarse como adyuvantes en el tratamiento de cáncer, preferiblemente en el caso de que el cáncer sea de colon, LMA, de recto, próstata, hígado, pulmones, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñones, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, testículos, vejiga

60 urinaria, ovario o útero.

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DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I) como principio activo que es adecuada para la encapsulación en cápsulas duras y el método para tratar cánceres por su administración oral. En consecuencia, la invención proporciona una composición de relleno líquida del derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I) para una forma farmacéutica en cápsulas. En una realización preferida la cápsula es una cápsula dura. La composición farmacéutica tiene un buen cumplimiento por los pacientes y permite una elevada biodisponibilidad in vivo.

10 DESCRIPCIÓN DETALLADA

La composición de relleno líquida comprende el derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un polietilenglicol, un éster de glicerílico de ácido cáprico o una de sus mezclas. En una realización preferida, el excipiente farmacéuticamente aceptable se elige de modo que la mezcla final, es decir el derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I) y el excipiente, esté en forma líquida. La composición de la cápsula para encapsular la composición de relleno líquida puede ser gelatina. En una realización preferida, la cápsula es una cápsula dura, más preferiblemente una cápsula de gelatina dura tamaño 00.

Preferiblemente la composición de relleno líquida es termoplástica y se solidifica después del relleno.

20 Un excipiente farmacéuticamente aceptable preferido es un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio comprendido entre 400 y 800, más preferiblemente comprendido entre 570 y 630, por ejemplo Lutrol E600®.

La composición de relleno líquida puede comprender además un segundo polietilenglicol, preferiblemente con un peso molecular 25 medio comprendido entre 3000 y 5000, preferiblemente entre 3500 y 9500, por ejemplo PEG 4000®.

En una realización preferida de la invención, la composición de relleno líquida comprende entre 5% y 15% del derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I), entre 65% y 85% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 3500 y 4500 y entre 10% y 20% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 570 y 630.

30 Más preferiblemente, la composición de relleno líquida comprende 11% del derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I), 79% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 3500 y 4500 y 10% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 570 y

630. Alternativamente, el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de un éster glicerílico de ácido cáprico, más preferiblemente monocaprato de glicerilo, por ejemplo Capmul MCM®. Por otra parte, la composición farmacéutica administrable por vía oral de acuerdo con la presente invención puede comprender el derivado de anilinopirimidina de Fórmula (I) y una mezcla equimolar de un polietilenglicol y un éster glicerílico de ácido cáprico, preferiblemente, una mezcla equimolar de monocaprato de glicerilo y un polietilenglicol con un peso molecular medio comprendido

40 entre 400 y 800, más preferiblemente un polietilenglicol con un peso molecular medio comprendido entre 570 y 630.

Preferiblemente, la composición... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral que comprende una forma farmacéutica en cápsula que contiene una composición de relleno líquida, incluyendo dicha composición líquida: un derivado de anilinopirimidina que tiene como principio activo el compuesto de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un polietilenglicol, un éster glicerílico de ácido cáprico o cualquiera de sus mezclas.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho excipiente farmacéuticamente aceptable se elige de modo que esté en forma líquida.

3. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular medio comprendido entre 400 y 800.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque el polietilenglicol tiene un peso molecular medio comprendido entre 570 y 630.

5. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque comprende un segundo po20 lietilenglicol con un peso molecular medio comprendido entre 3000 y 5000.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque el segundo polietilenglicol tiene un peso molecular medio entre 3500 y 4500.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende entre 5% y 15% de una anilinopirimidina de Fórmula (I), entre 65% y 85% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 3500 y 4500 y entre 10% y 20% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 570 y 630.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende 11% de una anilinopirimidina de Fórmula (I), 79% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 3500 y 4500 y 10% de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 570 y 630.

9. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el éster glicerílico de ácido cáprico es monocaprato de glicerilo.

10. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende una mezcla equimolar de polietilenglicol y un éster glicerílico de ácido cáprico.

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque comprende una mezcla equimolar 40 de monocaprato de glicerilo y un polietilenglicol con un peso molecular medio comprendido entre 400 y 800.

12. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 10 u 11, caracterizada porque comprende una mezcla equimolar de monocaprato de glicerilo y un polietilenglicol con un peso molecular medio comprendido entre 570 y 630.

45 13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la forma farmacéutica en cápsula es una cápsula rellena de líquido.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición de relleno líquida es una suspensión termoplástica.

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15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la suspensión termoplástica se solidifica después del llenado.

16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en la que dicha forma farmacéuti55 ca en cápsula es una cápsula dura.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que dicha forma farmacéutica en cápsula es una cápsula de gelatina dura tamaño 00.

18. El uso de una composición farmacéutica oral según las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

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19. El uso según la reivindicación 18, caracterizado porque el cáncer es leucemia mielógena aguda.

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