PROCEDIMIENTO DE SOLUBILIZACIÓN DEL METRONIDAZOL.

Procedimiento de solubilización del metronidazol, caracterizado por comprender una etapa consistente en mezclar en fase acuosa dicho metronidazol con niacinamida o sus sales y al menos dos cosolventes glicólicos, en ausencia de ciclodextrina

La presente invención se relaciona con el campo de la formulación de principios activos con vistas a aplicaciones farmacéuticas, especialmente para vía tópica.[0002] La presente invención se relaciona en particular con un nuevo procedimiento de solubilización del metronidazol en el seno de una composición que asocia en fase acuosa al menos metronidazol, niacinamida, propilenglicol y un polietilenglicol. Esta asociación permite solubilizar el metronidazol en dicha composición.

La invención se relaciona igualmente con las soluciones procedentes del procedimiento de solubilización según la invención, con su método de preparación, con las composiciones resultantes que contienen el metronidazol así solubilizado y con su utilización en medicina humana o veterinaria. [0003] El metronidazol, o 1-(2-hidroxietil)-2-metil5-nitroimidazol, es conocido desde hace mucho tiempo como producto activo en el tratamiento de diversas afecciones, y en particular en el tratamiento de enfermedades debidas a diversos Protozoos. En aplicación tópica, el metronidazol es también utilizado en el tratamiento de afecciones dermatológicas diversas, entre ellas la rosácea (acne rosaceae), las úlceras bacterianas y la dermatitis perioral, como se describe en la patente EE.UU. 4.837.378. El metronidazol muestra igualmente una actividad antiinflamatoria cuando se utiliza tópicamente en el tratamiento de trastornos dermatológicos, como se describe en la patente EE.UU. 5.849.776. El metronidazol puede ser también utilizado en el tratamiento de la vaginosis bacteriana, como agente terapéutico intravaginal, como se describe en la patente EE.UU. 5.536.743.[0004] Las composiciones que contienen metronidazol para el tratamiento de trastornos dermatológicos están disponibles en forma de crema, de gel o de loción. El NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc.) contiene un 1% de metronidazol disperso en una crema blanca. Galderma Laboratories, Inc. propone el MetroGel®, que contiene un 0,75% en masa con respecto a la masa total de la composición (m/m) de metronidazol solubilizado en un gel transparente, el MetroCream®, que contiene un 0,75% (m/m) de metronidazol solubilizado en el seno de una crema emoliente, y el MétroLotion®, que contiene un 0,75% (m/m) de metronidazol solubilizado en el seno de una loción. [0005] En el marco de las aplicaciones tópicas, los productos que contienen el principio activo en forma solubilizada presentan con frecuencia una mejor biodisponibilidad que los productos en los que el principio activo está disperso.[0006] Dada la baja solubilidad intrínseca del metronidazol en fase acuosa, que es del orden del 0,9% (m/m), las composiciones acuosas gelificadas actualmente disponibles en el mercado se limitan a una concentración del 0,75% (m/m) en metronidazol solubilizado en la formulación. Las formulaciones del metronidazol en forma de cremas presentan la ventaja con respecto a las formulaciones gelificadas actualmente disponibles de contener un 1% (m/m) de metronidazol.[0007] En general, se puede aumentar la solubilidad de los principios activos en fase acuosa utilizando tensioactivos diversos no iónicos o iónicos, derivados lipídicos, como lecitinas, que permiten la formación de micelas lipídicas, o ciclodextrinas, como se describe con frecuencia en la literatura.

Las ciclodextrinas permiten aumentar la solubilidad en agua de diversos compuestos. Las ciclodextrinas se presentan en forma de jaula. La parte externa hidrofílica de esta jaula les confiere una cierta solubilidad en los medios acuosos. Su parte interna, más hidrofóbica, permite la solubilización de moléculas anfifílicas o lipofílicas mediante la formación de complejos de inclusión. La solubilidad en agua de numerosas moléculas puede, por lo tanto, verse sensiblemente aumentada por la utilización de estas ciclodextrinas. Sin embargo, las ciclodextrinas presentan inconvenientes en cuanto a costes, solubilidad limitada, incompatibilidad con ciertos vehículos o excipientes o toxicidad local o sistémica potencial. Por otra parte, la formación de los complejos de inclusión, etapa de acomplejación, puede ser bastante larga, frecuentemente de varias horas, y tener incidencias sobre los costes y procedimientos de fabricación de las formulaciones. [0008] Se han descrito agentes que aumentan la solubilidad distintos de las ciclodextrinas. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38 (1): 3236 (Enero 1984), muestra que la solubilidad del metronidazol en solución acuosa puede aumentar con ayuda de vitaminas hidrosolubles, como la niacinamida, el clorhidrato de piridoxina y el ácido ascórbico. Chien describe luego que la solubilidad del metronidazol en agua aumenta de forma lineal en relación a la concentración de estas vitaminas hidrosolubles en solución. En particular, Chien muestra que es necesario tener al menos 9 moles de niacinamida en solución para solubilizar un mol de metronidazol. En particular, Chien mostró que una combinación de niacinamida con metronidazol según una razón molar de 9 a 1 permite aumentar la solubilidad en fase acuosa del metronidazol. Así, para obtener una formulación que contenga un 1% (m/m) de metronidazol solubilizado en la fase acuosa, es necesario introducir un alto contenido en niacinamida del orden del 6,4% (m/m).[0009] Y. Chang, G. Dow et al. protegieron en la patente EE.UU. 6.468.989, en base a los trabajos de Chien et al., la utilización de ciclodextrinas en combinación con niacinamida con el fin de formular geles de metronidazol al 1% (m/m) con un contenido en niacinamida inferior al de la técnica anterior, a saber, del 1,25% (m/m) solamente. Demostraron un efecto sinérgico de la asociación niacinamida/ciclodextrinas sobre la solubilidad del metronidazol. [0010] Sorprendentemente, la solicitante ha conseguido solubilizar, en la presente invención, el metronidazol en ausencia de los solventes clásicamente utilizados en la literatura. Más concretamente, la solicitante ha solubilizado el metronidazol en ausencia de ciclodextrina o de tensioactivo y en presencia de un bajo contenido en niacinamida. [0011] El fin de la presente invención es proponer un nuevo procedimiento que permite solubilizar el metronidazol en fase acuosa. La presente invención se relaciona, pues, con un procedimiento de solubilización del metronidazol en el seno de una composición exenta de ciclo-dextrina o de tensioactivo y que tiene un bajo contenido en niacinamida. [0012] La presente invención tiene igualmente por objeto una solución acuosa que contiene metronidazol, niacinamida, al menos dos cosolventes glicólicos, tales como el propilenglicol y un polietilenglicol, y agua.[0013] Según un tercer aspecto, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que incluye la solución según la invención.[0014] Según un cuarto aspecto de la invención, ésta tiene por objeto la utilización de una solución o de una composición farmacéutica según la invención tales como las definidas anteriormente para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica, especialmente la rosácea, el acné vulgar o la dermatitis seborreica, y preferentemente de la rosácea.[0015] El procedimiento según la invención permite una solubilización del metronidazol en fase acuosa a una concentración superior o igual a la concentración del 0,75% en masa con respecto a la masa total de la solución (m/m) que habitualmente se encuentra en las formulaciones comercializadas, y más particularmente a una concentración superior o igual al 1% (m/m).[0016] El procedimiento de solubilización del metronidazol según la invención comprende, pues, una etapa que consiste en mezclar en fase acuosa el metronidazol con niacinamida, especialmente en baja cantidad, y compuestos solventes glicólicos, preferentemente al menos dos, en ausencia de ciclodextrina y/o de tensioactivo.[0017] Por fase acuosa, se entiende una fase mayoritariamente compuesta por agua.[0018] Por solubilización del metronidazol, se entiende una dispersión en el estado molecular en un líquido, no siendo visible cristalización alguna del metronidazol a simple vista ni incluso al microscopio óptico en polarización cruzada.[0019] Según la invención, por metronidazol se entiende el metronidazol como tal, pero también en forma de sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también en forma de un éster. Como sal, se puede citar especialmente el clorhidrato de metronidazol. Por ésteres, se entienden especialmente el acetato, el benzoato, el miristato o también el monosuccinato de metronidazol. [0020] Según la presente invención, la niacinamida es utilizable como tal o bien en forma de sales con un ácido farmacéuticamente aceptable.[0021] Preferentemente, la razón molar niacinamida/metronidazol utilizada en el procedimiento...

1. Procedimiento de solubilización del metronidazol, caracterizado por comprender una etapa consistente en mezclar en fase acuosa dicho metronidazol con niacinamida o sus sales y al menos dos cosolventes glicólicos, en ausencia de ciclodextrina.

2. Procedimiento de solubilización según la reivindicación 1, caracterizado por ser la proporción de metronidazol en masa con respecto a la masa total de la solución superior o igual al 0,75%.

3. Procedimiento de solubilización según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por ser la proporción de metronidazol en masa con respecto a la masa total de la solución superior o igual al 1%.

4. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por ser la razón molar de niacinamida/metronidazol estrictamente inferior a 9.

5. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por ser la razón molar de niacinamida/metronidazol inferior o igual a 5,5.

6. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por ser los cosolventes glicólicos el propilenglicol y al menos un polietilenglicol.

7. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por ser el polietilenglicol el PEG 400.

8. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por utilizar dos cosolventes glicólicos.

9. Procedimiento de solubilización según la reivindicación 8, caracterizado por estar presentes los cosolventes glicólicos en una razón másica de 1:1.

10. Procedimiento de solubilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por comprender las etapas siguientes:

a) preparación de una solución de niacinamida en agua hasta la total disolución de la niacinamida,

b) introducción en la solución obtenida en a) de los cosolventes glicólicos,

c) tras la homogeneización de la solución obtenida en b), adición de una cantidad definida de metronidazol,

d) tras la disolución total del metronidazol, filtración de la solución obtenida.

11. Solución acuosa de metronidazol, caracterizada por ser susceptible de ser obtenida según el procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 1 a

10.

12. Solución acuosa que contiene metronidazol y niacinamida susceptible de ser obtenida según el procedimiento descrito en una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por incluir al menos dos cosolventes glicólicos.

13. Solución según la reivindicación 12, caracterizada por estar solubilizado el metronidazol y por estar la solución exenta de ciclodextrina.

14. Solución según una de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizada por incluir: 1) metronidazol en proporción superior o igual al 1%,

2) niacinamida en proporción tal que la razón molar de niacinamida/metronidazol es estrictamente inferior a 9,

3) propilenglicol y un polietilenglicol en una razón másica de 1:1.

15. Solución según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada por ser la razón molar de nia

cinamida/metronidazol inferior o igual a 5,5.

16. Solución según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada por incluir propilenglicol y polietilenglicol 400.

5 17. Composición farmacéutica, caracterizada por incluir la solución según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.

18. Utilización de una asociación de niacinamida y de al menos dos cosolventes glicólicos para solubilizar el metronidazol en una composición que tiene una fase acuosa substancialmente exenta de ciclodextrina.

19. Utilización de una solución según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica.

20. Utilización según la reivindicación 19 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la rosácea.

21. Utilización de una composición según la reivindicación 17 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una afección dermatológica.

22. Utilización según la reivindicación 21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la rosácea.