PROCEDIMIENTO PARA SECADO DE UNA SOLUCIÓN LACTULOSA.

Un método para secar una solución de lactulosa, que comprende:

introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma; secar la espuma; a; y opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo

La presente invención se refiere a un método para secar una solución, en particular a un método para secar una solución de lactulosa de tal forma que se obtenga un polvo que puede ser reconstituido con agua para formar una solución de lactulosa.

La lactulosa es un disacárido sintético que consiste de fructosa y galactosa. Como no hay disacáridos 5 correspondientes en las células mucosas intestinales humanas, la lactulosa no es dividida en el intestino delgado y por lo tanto no es absorbida. En el colon, es metabolizada a ácidos orgánicos en cadenas cortas (ácidos acéticos y lácticos) por la flora intestinal. Esta fermentación acidifica el contenido del intestino y tiene un efecto osmótico; a mayor dosis, mayor el efecto osmótico. Por lo tanto, las soluciones de lactulosa se usan como laxantes. Las preparaciones de lactulosa que están disponibles comercialmente también incluyen cantidades de galactosa, lactosa, y otros azucares. 10

Un problema con las soluciones de lactulosa es que son difíciles de transportar – las soluciones de lactulosa típicas contienen alrededor de un 30 por ciento de agua y por lo tanto una gran cantidad del peso que se transporta está compuesto de agua. Sería preferible que se transportara una formulación en polvo u otra formulación seca de lactulosa, y por lo tanto se han hecho un número de propuestas para secar las soluciones de lactulosa. Todas estas propuestas tienen desventajas específicas. 15

La Patente US 3716408 describe un polvo de lactulosa que contiene un 55 por ciento o más de lactulosa obtenida por secado por aspersión. Es necesario incorporar una cantidad de un agente para estimular el secado de la lactulosa, específicamente polvo de konnyaku, en la solución para que el secado sea exitoso. Sin embargo, es altamente indeseable para las preparaciones farmacéuticas el incluir cualquiera de los mencionados agentes adicionales. 20

La Patente US 5326405 describe un método para la preparación de lactulosa en cristal sin agua por agitación y calentamiento simultáneos de una solución de lactulosa para reducir su contenido de agua y la introducción de cristales de semilla hasta que se obtiene un polvo de flujo libre. Una desventaja de este método es que necesita ser llevado a cabo en lotes y no es adecuado para la producción a escala comercial. Adicionalmente, existe la necesidad de introducir cristales de semilla y estos cristales pueden contaminar o ser diferentes del contenido de la solución de lactulosa, así 25 como introducir un paso adicional en el proceso.

La Patente US 5415695 describe otro método para preparar formas sólidas de lactulosa por la evaporación de jarabe de lactulosa para reducir su contenido de agua y después enfriar el jarabe evaporado hasta que se solidifica. El producto solidificado puede ser entonces molido en polvo. El método es preferiblemente llevado a cabo con enfriamiento muy rápido de la solución de lactulosa. Esto resulta a menudo en un producto que necesita un molido extenso u otro 30 procedimiento para obtener un polvo uniforme. Además, no es posible llevar a cabo este proceso de una manera uniforme.

Otro proceso para la fabricación de preparaciones de lactulosa sólida se describe en la WO 98/19684. Una solución de la lactulosa acuosa es secada por aspersión en una contracorriente de aire en un contenedor de lecho fluidizado. Sin embargo, para obtener una producción fiable de lactosa secada es generalmente necesario la inclusión 35 de un agente expansor o gelificante para que absorba el agua de la solución de lactulosa. Como se ha mencionado anteriormente, la presencia de cualquiera de los mencionados agentes es altamente indeseable en las preparaciones farmacéuticas que contienen lactulosa.

La US 4147773 revela un proceso por el cual la solución de lactulosa es inicialmente liofilizado a -40º C bajo un vacio de 1mm Hg. Tras alrededor de 2 horas, la temperatura es aumentada a -30º C, y elevada gradualmente a 80º C 40 durante 4 horas. La solución es después secada a 35º C durante un periodo de 16 horas. Este proceso requiere un liofilizador y por lo tanto sólo puede ser realizada como un proceso por lotes. Además, este método requiere un tiempo de secado extenso de al menos 22 horas en total.

La JP 46-54556 describe un método para secar jarabe de lactulosa en un liofilizador tipo plataforma a temperaturas de >-45º C bajo presión reducida. En este proceso, un lote de lactulosa es esparcido en una bandeja, 45 liofilizado a un 80-85% de sólidos, y después calentado gradualmente para formar una espuma, que es secada bajo presión reducida a una temperatura de 80º C durante 4 horas, seguido de una temperatura de 35º C durante 18 horas. Este proceso requiere largos tiempos de secado y sólo es adecuado como una operación por lotes.

Es un objeto de la presente invención el proporcionar un método alternativo para el secado de soluciones de lactulosa de tal forma que se obtenga una forma en polvo de la lactulosa. 50

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para secar lactulosa que no requiera la presencia de agentes como agentes expansores o secantes o cristales de semilla.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención proporciona un método de secado de una solución de lactulosa, que comprende:

introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión 5 atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma;

secar la espuma; y

opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo.

Ventajosamente se ha encontrado que la espuma obtenida puede ser secada, típicamente bajo presión reducida, para obtener una forma en polvo de lactulosa sin la necesidad de agentes expansores o secantes y sin la 10 necesidad de cristales de semilla. Por lo tanto, el polvo de lactulosa obtenido por el método de la invención es eminentemente adecuado para las composiciones farmacéuticas, y es adecuado para la reconstitución con agua para proporcionar una solución de lactulosa.

El producto secado obtenido usando la invención tiene un número de ventajas. Es más ligero que el jarabe actualmente disponible y más fácil de medir en dosis exactas. Las botellas de jarabe son propensas a la rotura, mientras 15 que los paquetes de polvo evitan este problema. El polvo puede ser reconstituido con agua de grifo para proporcionar una dosis solución – 10 a 15 g en un tapón de agua, alrededor de 200 ml, es típica.

En un ejemplo del uso de la invención, una solución de lactulosa que tiene al menos un 80 por ciento de sólidos por peso es introducida en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión reducida de tal forma que la solución forme una espuma. Esta espuma es secada bajo presión reducida y entonces se obtiene un polvo por molido, 20 machacado o rotura de la espuma secada. El polvo resultante tiene típicamente un contenido de humedad de menos del 10% y preferiblemente menos del 8%, más preferiblemente menos del 6%, y está en la forma de un polvo blanco, granular que está libre de flujo y puede ser empaquetado directamente sin ningún tratamiento adicional. Tras la reconstitución con agua el polvo forma una solución de lactulosa.

Antes del secado, la solución de lactulosa es adecuadamente mantenida fuera de la cámara de vacio a 25 alrededor de la presión atmosférica y temperatura ambiente. La solución es después metida en la cámara de vacío y tras encontrar las condiciones de temperatura elevada y presión reducida en la cámara se expande en una espuma. En esta espuma la profusión de burbujas que se crean significa que comparado con la solución un área de superficie muy grande está expuesta al ambiente dentro de la cámara de vacío y la solución de lactulosa se ha esparcido en un gran número de delgadas películas que forman las burbujas y otras partes de la espuma; la solución ha sido por lo tanto 30 convertida en una forma adecuada para el secado.

En el método de la invención, la temperatura más alta es generalmente en el punto de entrada en la cámara y el método comprende extruir la solución a través de una boquilla de tal forma que la solución se espume al salir de la boquilla y entre en el ambiente de la cámara. La invención está adaptada para ser llevada a cabo continuamente y en una realización de la invención el secado es llevado a cabo utilizando una cinta en movimiento en la que es depositada 35 la espuma de la lactulosa que sale de la...

1 . Un método para secar una solución de lactulosa, que comprende:

introducir la solución en una cámara de vacio a temperatura elevada y a una presión por debajo de la presión atmosférica de tal forma que la solución forme una espuma;

secar la espuma; y 5

opcionalmente, moler o machacar o romper la espuma secada en polvo.

2 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende destruir la solución a través de una boquilla de tal forma que la solución se espume mientras sale de la boquilla.

3 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde la espuma es secada a una temperatura que se reduce a lo largo del tiempo. 10

4 . Un método de acuerdo a la reivindicación 3, que comprende pasar la espuma a través de una pluralidad de zonas de secado, cada zona estando a una temperatura diferente, la temperatura de las zonas reduciéndose de una zona a la siguiente.

5. Un método de acuerdo a la reivindicación 4, que comprende pasar la espuma a través de una primera zona a una temperatura de al menos 100º C y pasar la espuma a través de una zona final a una temperatura de 50º C o menos. 15

6 . Un método de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, donde la espuma es secada a una temperatura que aumenta y después disminuye.

7. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende pasar la espuma a través de una primera zona a una temperatura de 110-130º C durante un periodo de 8-15 minutos, pasar la espuma a través de una segunda zona a una temperatura de 70-90º C durante un periodo de 8-15 minutos y pasar la espuma a través de una 20 tercera zona a una temperatura de 20-40º C durante 8-15 minutos.

8 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la presión en la cámara de vacio es mantenida por debajo de 50 mbar.

9 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el secado es llevado a cabo en un secador de cinta dentro de la cámara de vacío y el método comprende distribuir uniformemente la solución sobre la cinta del 25 secador.

10 . Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende secar la espuma a una presión por debajo de la presión atmosférica.

11. Un método de cuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende, antes de secar la solución de lactulosa, mantener la solución de lactulosa fuera de la cámara de vacío a alrededor de la presión atmosférica y 30 temperatura ambiente.