Un compuesto que tiene la Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde R4 se selecciona de OR2, NR2R3, CN, SR2 o R2; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heterocicliclo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, NH2, CN o CF3; dado que cuando R4 es R2, entonces R2 no es H

CAMPO TÉCNICO

TÉCNICA ANTECEDENTE

La adenosina es una hormona/neurotransmisor local ubicua que actúa en cuatro receptores conocidos, los receptores adenosina A1, A2A, A2B y A3. La adenosina sirve generalmente como balance para suministrar y demandar energía en los tejidos. Por ejemplo, en la adenosina liberada en el corazón disminuye el movimiento del corazón mediante un receptor A1 que media la acción en los nodos y aurículas (Belardinelli, L & Isenberg, G Am. J. Physiol. 224, H734-H737), mientras que dilata simultáneamente la arteria coronaria para incrementar el suministro de energía (es decir glucosa, grasa y oxígeno) (Knabb et al, Circ. Res. (1983) 53, 33-41). De forma similar, durante la inflamación la adenosina sirve para inhibir la actividad inflamatoria, mientras que en las afecciones de actividad nerviosa excesiva (por ejemplo epilepsia) la adenosina inhibe la descarga del nervio (Klitgaard et al, Eur J. Pharmacol. (1993) 242, 221-228). Este sistema, o una variante en este, está presente en todos los tejidos.

La adenosina en sí misma se puede utilizar para diagnosticar y tratar la taquicardia supraventricular. Los agonistas del receptor adenosina A1 se conocen que actúan como analgésicos poderosos (Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11; Giffin et al, (2003) 23, 4, 287-292). Los agonistas A2a se ha mostrado recientemente que dan alivio del dolor significativo en las afecciones de sensibilidad de dolor incrementada (tal como hiperalgesia 25 neuropática e inflamatoria) (WO 2004/052377; WO 2004/078183; WO 2004/078184; WO 2005/084653) y se conoce que tienen actividad anti-inflamatoria (ver, por ejemplo US 5,877,180; WO 99/34804; Linden et al, Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14, 7, 797-806; Sitkovsky et al, TRENDS in Immunology (2005) 26, 6, 299-304; Linden et al, Journal of Immunology (2006) 1.17, 2765-2769; Cronstein et al (2004) 25, 1, 33-39). En animales experimentales, se ha mostrado que los agonistas del receptor A2A son efectivos contra una amplia variedad de afecciones que incluyen sepsis (Linden et al, The Journal of Infectious Diseases (2004) 189, 1897-1904), artritis (Cohen et al, J. Orthop. Res. (2005) 23, 5, 1172-1178; Cohen et al, J. Orthop. Res. (2004) 22, 2, 427-435), y isquemia/lesión de reperfusión que surge de oclusión renal, coronaria o cerebral (ver, por ejemplo Day et al, J. Clin. Invest, (2003) 112, 883-891; Linden et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2004) 286, G285-G293; Linden et al, Am J. Physiol. (1999) 277, F404-F412; Schlack et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. (1993) 22, 89-96; Zu et al, J. Cardiovasc. Pharmacol. (2005) 46, 6, 794-802; Linden et al, Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol. (2005) 288, 1851-1858; Kennedy et al, Current Opinion in Investigational Drugs (2006) 7, 3, 229-242). El factor común en estas afecciones es una disminución en la respuesta inflamatoria originada por el efecto inhibidor de este Receptor en la mayoría, si no en todas, las células inflamatorias. Los agonistas A2a también se conoce que promueven la curación de heridas (Montesinos, Am. J. Pathol. (2002) 160, 2009-2018).

Sin embargo, la distribución ubicua de los receptores de adenosina significa que la administración de los agonistas del receptor adenosina provoca efectos colaterales adversos. Esto ha precluido de manera general el desarrollo de terapias con base en adenosina. Los agonistas del receptor A1 selectivos provocan agonistas del receptor A2A de bradicardia que causan vasodilatación generalizada con la consecuente hipotensión y taquicardia. El primer agonista del receptor A2A selectivo (2-[4-(2-carboxietil)feniletilamino]-5'-Netilcarboxamidoadenosina, o CGS21680), se prueba

45 en un ensayo clínico Fase 2Ac como un anti-hipertensivo potencial. Sin embargo, la administración de este compuesto origina una gran falla en la presión sanguínea y el posterior incremento del gasto cardiaco. Esto ha evitado el uso de CGS21680 como un medicamento. Webb et al. (J. Pharmacol Exp Ther (1991) 259, 1203-1212), Casati et al, (J Pharmacol Exp Ther (1995) 275(2):914-919), y Bonnizone et al, (Hypertension. (1995) 25, 564-9) muestra que los agonistas del receptor adenosina A2A selectivos causan hipotensión y taquicardia. El grado de taquicardia inducido es suficiente para precluir su uso como medicamentos. Alberti et al, (J Cardiovasc Pharmacol. (1997) Sep;30(3):320-4) describe que los agonistas del receptor adenosina A2A selectivos son vasodilatadores potentes que disminuyen la presión sanguínea e inducen los incrementos marcados en la frecuencia cardiaca y la actividad renina en plasma. Estos efectos colaterales precluyen su uso como medicamentos.

La US 5,877,180 se relaciona con agonistas de los receptores de A2A que se indican son efectivos para el

55 tratamiento de enfermedades inflamatorias. Se describen agonistas preferidos, WRC0090 y SHA 211 (WRC0474), que son más potentes y selectivos que los análogos adenosina previamente reportados tal como CGS21680 y CV1808. La administración de SHA 211 o WRC0090 se considera que disminuye la posibilidad de los efectos colaterales mediados mediante la unión de los análogos a otros receptores de adenosina. Sin embargo, solo se incluyen los datos in vitro que se relacionan con la actividad de SHA 211. No existe demostración que ninguno de los compuestos descritos puede ser terapéuticamente efectivos in vivo sin originar efectos colaterales serios. Aunque los efectos colaterales mediados por la unión de los agonistas del receptor A2A adenosina potentes y selectivos a otros receptores de adenosina se espera que se reduzca mediante el uso de tales agonistas, la distribución ubicua de los receptores de adenosina significa que estos compuestos aún se espere que activen los receptores A2A adenosina en el tejido normal y, por lo tanto, origina efectos colaterales serios (tal como hipotensión y taquicardia de reflejo).

La US 3,936,439 describe el uso de derivados 2,6-diaminonebularina como agentes inhibidores de plaqueta y/o dilatación coronaria para los mamíferos. Los datos In vivo data en los perros se incluyen para soportar la acción dilatante coronaria de N2-Fenil-2,6-diaminonebularina, N2-Ciclohexil-2,6-diaminonebularina, N2-(p-metoxifenil)-2,6diaminonebularina, y N2-Etil-2,6-diaminonebularina, y los datos in vitro soportan la acción inhibidora de agregación de plaqueta de N2-Fenil-2,6-diaminonebularina, N2-ciclohexil-2,6-diaminonebularina, 2,6-Diaminonebularina, y N2Etil-2,6-diaminonebularina. FR 2162128 (Takeda Chemical Industries, Ltd) describe que los derivados adenosina (que incluyen los derivados 2-alcoxi adenosina comprende un grupo alquilo inferior no menos de dos átomos de carbono) que tiene actividad vasodilatadora hipotensiva y coronaria. Los datos In vivo en los perros suporta la actividad vasodilatadora coronaria de 2-n-pentiloxiadenosina, 2-(β-hidroxietoxi)-adenosina, y 2-fenoxiadenosina. Sin embargo, no existe demostración en la US 3,936,439 o FR 2162128 que cualquiera de los compuestos descritos se puede administrar sin originar efectos colaterales serios.

Ribeiro et al, (Progress in Neurobiology 68 (2003) 377-392) es una revisión de los receptores de adenosina en el sistema nervioso. se afirma en las conclusiones de este artículo (en la página 387, columna derecha, líneas 4-10 de la sección 8) que "como se observa hace bastante tiempo, la activación de los receptores de adenosina en la periferia se asocia con hipotensión, bradicardia e hipotermia [...] Estos efectos colaterales se han limitado muy significativamente a la utilidad clínica de los agonistas del receptor adenosina".

Existe, por lo tanto, una necesidad de proporcionar agonistas del receptor adenosina que se puedan administrar con efectos colaterales mínimos.

Ciertos aspectos de la invención se relacionan con el tratamiento del dolor. El dolor tiene dos componentes, cada uno involucra la activación de neuronas sensoras. El primer componente es la fase temprana o inmediata cuando se estimula una neurona sensora, por ejemplo como el resultado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**(Ver fórmula)**

en donde R4 se selecciona de OR2, NR2R3, CN, SR2 o R2; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heterocicliclo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, NH2, CN o CF3;

dado que cuando R4 es R2, entonces R2 no es H.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 selecciona de: • [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-2-metoxi-9H-purin-9il)tetrahidrofuro[3,4-d]-[1,3]dioxol-4-il]metanol;

• [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-2-(2,2-difluoroetoxi)-9H-purin-9-il)-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol;

• [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-2-(2,5-difluorofenoxi)-9H-purin-9-il)-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol;

• [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-2-{[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]oxi}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4il]metanol; y

15 • ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-amino-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4il)metanol.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso en terapia.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para uso en la prevención, tratamiento, o alivio de una

afección patológica que se puede mejorar o evitar mediante el agonismo de los receptores A2A adenosina, en donde 20 la dicha afección patológica se asocia con el dolor, la inflamación, o artropatía.

5. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento, o alivio de una afección patológica que se puede mejorar o evitar mediante el agonismo de los receptores A2A adenosina, en donde la dicha afección patológica se asocia con el dolor, la inflamación, o artropatía.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la dicha afección patológica se asocia con el dolor.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el dolor es hiperalgesia.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 en donde el dolor se origina por neuropatía.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en donde el dolor se asocia con Neuropatía Diabética, Polineuropatía, Radioculopatía Ciática/Lumbar, Dolor por cáncer, Neuralgia Post-Herpética, Síndrome de

30 Dolor Miofascial, Artritis Reumatoide, Fibromialgia, Osteoartritis, Dolor Pancreático, Dolor Pélvico/Perineal, Estenosis Espinal, Trastorno de Articulación Temporo-Mandibular, Dolor por VIH, Neuralgia Trigeminal, Dolor Neuropático Crónico, Dolor de Espalda Inferior, Dolor de Cirugía de Espalda Fallida, dolor de espalda, dolor post-operatorio, dolor por trauma post-físico (que incluye disparo de arma, accidente de tráfico en carretera, quemadura), Dolor cardiaco, Dolor de pecho, Dolor pélvico/PID, Dolor de Cuello, Dolor de Intestino, Dolor de Miembro Fantasma, Dolor Obstétrico (parto/Sección C), Cólico Renal, Dolor por Herpes Zoster agudo, Dolor Intercurrente por Pancreatitis Aguda (Cáncer), Dismenorrea/ Endometriosis; o en cualquiera de las afecciones patológicas anteriores en donde la infección vírica o bacteriana es una causa o exacerba la afección.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 en donde el dolor se origina por enfermedad inflamatoria, o 5 mediante daño de tejido neuropático, autoinmune e inflamatorio combinado.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7 o 10 en donde el dolor se asocia con Artritis Reumatoide, Osteoartritis, Dolor de articulación (tendonitis, bursitis, artritis aguda), Dolor de Espalda Inferior, Dolor de Cirugía de Espalda Fallida, dolor de espalda, dolor post-operatorio, dolor por trauma post-físico (que incluye disparo de arma, accidente de tráfico en carretera, quemadura), Fibromialgia, Artritis Reumatoide, espondilitis, artritis por gota, y otras afecciones artríticas, Cáncer, VIH, Neuropatía Diabética, Polineuropatía, Radiculopatía de Ciática/Lumbar, daños autoinmunitarios (que incluye esclerosis múltiple, Síndrome de Guillam Barre, miastenia gravis) rechazo de anfitrión vs. injerto, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgia debido a infección, Complejo relacionado con SIDA (ARC), formación queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis, síndrome de intestino irritable, osteoporosis, malaria cerebral y meningitis bacteriana, Dolor de Intestino, dolor por cáncer, dolor de espalda, Fibromialgia, dolor post-operatorio; o en cualquiera de las afecciones patológicas anteriores en donde la infección vírica o bacteriana es una causa o exacerba la afección.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el dolor es dolor isquémico.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 12 en donde el dolor se asocia con enfermedad de arteria coronaria, enfermedad de arteria periférica, afecciones que se caracterizan por flujo sanguíneo insuficiente, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión idiopática, urgencia hipertensiva aguda, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, disnea de esfuerzo, falla cardiaca crónica, arritmia, disritmia cardiaca, sincopía, arteriosclerosis, falla cardiaca crónica moderada, angina de pecho, Angina de Prinzmetal (variante), angina estable, y angina inducida por ejercicio, derivación cardiaca por reoclusión, claudicación intermitente (arteriosclerosis obliterante), arteritis, disfunción diastólica y disfunción sistólica, aterosclerosis, lesión post-isquemia/reperfusión, diabetes (ambos Tipos I y II),

25 tromboembolismos, y accidentes hemorrágicos.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la dicha afección patológica se asocia con la inflamación.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 en donde la inflamación se origina por o se asocia con Cáncer (tal como leucemias, linfomas, carcinomas, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de pancreático, carcinoma hepatocelular, cáncer de riñón, melanoma, metástasis hepática, de pulmón, de mama, y de próstata, etc.); Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), bronquitis aguda, bronquitis crónica, enfisema, bronquiectasia, fibrosis quística, neumonía , pleuresía, asma aguda, asma crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, síndrome de dificultad respiratoria de adulto (ARDS), síndrome de dificultad respiratorio de neonatos (IRDS) lesión de pulmón aguda (ALI), laringitis, faringitis, asma persistente, bronquitis crónica por asma, enfermedad pulmonar intersticial, neoplasia de pulmón, deficiencia de alfa-anti-tripsina, bronquiolitis obliterante, 35 sarcoidosis, fibrosis pulmonar, trastornos vasculares de colágeno, rinitis alérgica, congestión nasal, estado asmático, enfermedad pulmonar relacionada con el cigarrillo, hipertensión pulmonar, edema pulmonar, embolismo pulmonar, efusión pleural, neumotórax, hemotórax, cáncer de pulmón, alergias, rinitis polínica), veneno de serpiente, rinitis vasomotriz, mucositis, sinusitis, enfermedad inducida irritante exógena (SO2, contaminación, polución), hipersensibilidad de las vías respiratorias, intolerancia a productos lácteos, neumonía de Luffer, neumoconiosis, enfermedad vascular inducida por colágeno, enfermedad granulomatosa, inflamación bronquial, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedades de resorción ósea, lesión de reperfusión (que incluye daño originado a los órganos como una consecuencia de reperfusión seguido por episodios isquémicos por ejemplo infartos del miocardio, apoplejías), enfermedad autoinmune (tal como rechazo de trasplante de órgano, lupus eritematoso, rechazo de anfitrión vs. injerto, rechazos de aloinjerto, esclerosis múltiple, artritis Reumatoide, diabetes mellitus tipo I 45 que incluye la destrucción de islas pancreáticas que conduce a diabetes y las consecuencias inflamatorias de diabetes); daños autoinmunitarios (que incluye esclerosis múltiple, Síndrome de Guillam Barre, miastenia gravis); obesidad; afecciones cardiovasculares asociadas con perfusión de tejido pobre e inflamación (tal como ateromas, aterosclerosis, apoplejía, isquemia-lesión de reperfusión, claudicación, lesión de médula ósea, falla cardiaca congestiva, vasculitis, choque hemorrágico, vasoespasmo luego de hemorragia subaracnoide, vasoespasmo luego de accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, las complicaciones cardiovasculares por diabetes); isquemialesión de reperfusión, isquemia e inflamación asociada, reestenosis seguido por angioplastia y aneurismas inflamatorios; epilepsia, neurodegeneración (que incluye Enfermedad de Alzheimer), fatiga del músculo o calambre muscular (particularmente calambre de atleta), artritis (tal como artritis Reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis por gota), fibrosis (por ejemplo del pulmón, piel e hígado), esclerosis múltiple, sepsia, choque

55 séptico, encefalitis, artritis infecciosa, reacción Jarisch-Herxheimer, culebrilla, choque tóxico, malaria cerebral, enfermedad de Lyme, choque endotóxico, choque gram negativo, choque hemorrágico, hepatitis (que surge del daño del tejido o infección vírica), trombosis de vena profunda, gota; afecciones que se asocian con dificultades de respiración (por ejemplo vías respiratorias impedidas y obstruídas, broncoconstricción, vasoconstricción pulmonar,

respiración impedida, silicosis, sarcosis pulmonar, hipertensión pulmonar, vasoconstricción pulmonar, alergia bronquial y conjuntivitis vernal); afecciones que se asocian con la inflamación de la piel (que incluye soriasis, eczema, úlceras, dermatitis por contacto); afecciones asociadas con la inflamación del intestino (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y piresis, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del 5 intestino); VIH (particularmente infección por VIH), malaria cerebral, meningitis bacteriana, Replicación de VIH mejorada por TNF, inhibición de TNF de AZT y actividad DDI, osteoporosis y otras enfermedades de resorción ósea, osteoartritis, artritis Reumatoide, infertilidad de endometriosis, fiebre y mialgia debido a infección, caquexia secundaria para Cáncer, caquexia secundaria para infección o malignidad, caquexia secundaria para síndrome de deficiencia inmune adquirido (SIDA), Complejo relacionado con SIDA (ARC), formación queloide, formación de tejido 10 de cicatriz, eventos adversos de tratamiento de amfotericina B, eventos adversos de tratamiento de interleuquina-2, eventos adversos de tratamiento de OKT3, o eventos adversos de tratamiento de GM-CSF, y otras afecciones mediadas por célula antiinflamatoria excesiva (que incluye actividad de neutrófilo, eosinófilo, macrófago y célula T); o en cualquiera de las afecciones patológicas anteriores en donde la infección vírica o bacteriana es una causa o exacerba la afección, complicaciones macro o micro vasculares de diabetes tipo 1 o 2, retinopatía, nefropatía, neuropatía autonómica, o daño de vaso sanguíneo originado por isquemia o aterosclerosis.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en donde la dicha afección patológica se asocia con artropatía.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en donde la artropatía se origina por o se asocia con artritis Reumatoide, espondilitis, artritis por gota, osteoartritis, tendonitis, bursitis, artritis aguda, artritis no reumatoide, o gota.

20 18. Uso de un compuesto de la Fórmula III como se define en la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un fármaco antirreumático que modifica la enfermedad (DMARD) para disminuir la progresión de artropatía.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18 en la fabricación de un DMARD para disminuir la progresión de artritis Reumatoide.

20. Uso de un compuesto de la Fórmula III como se define en la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un 25 medicamento para la promoción de curación de heridas.

21. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 como ingrediente activo, en combinación con un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 que comprende adicionalmente un agente

terapéutico adicional para uso en la prevención, tratamiento, o alivio de una afección patológica que se puede 30 mejorar o evitar mediante el agonismo de los receptores A2A adenosina.

23. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el agente terapéutico adicional es útil para tratar el dolor, la inflamación, y/o artropatía.

24. Un compuesto de la Fórmula III como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en disminuir la progresión de artropatía.

35 25. Un compuesto de la Fórmula III como se define en la reivindicación 1 o 2 para uso en la promoción de curación de heridas.