Un proceso para producir un haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales,

que se caracteriza por que el proceso comprende hacer reaccionar 4-fluoroisoquinolina o una de sus sales con anhídrido sulfúrico en presencia o en ausencia de ácido sulfúrico, para formar de este modo ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico o una de sus sales y posteriormente hacer reaccionar el compuesto formado de ácido sulfónico con un reactivo de halogenación

Proceso para la producción de haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales 5 Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso para producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales, que es un importante intermedio de producción para productos farmacéuticos. 10 Técnica anterior El hidrocloruro de (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-il)sulfonil-2-metil-1,4-homopiperazina es un compuesto que se representa por medio de la siguiente fórmula (1);

**(Ver fórmula)**

y que se sabe que es agente terapéutico y profiláctico útil para los trastornos cerebrovasculares tal como infarto cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia sub-aracnoidea y edema cerebral, en particular como supresor del espasmo cerebrovascular tal como infarto cerebral (véase el Documento de Patente 1).

20 En la síntesis del compuesto (1), se sabe que el cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonil representado por medio de la fórmula (2ª):

**(Ver fórmula)**

25 o una de sus sales constituye un intermedio importante (Documento de Patente 1).

En cuanto a las reacciones para formar el cloruro de sulfonilo aromático, se conocen enfoques tales como la halogenación ácida de ácido sulfónico en la cual se somete a sulfonación un anillo aromático con ácido sulfúrico fumante y se hace reaccionar el anillo sulfonado con pentacloruro de fósforo u oxicloruro fosforoso (véase 30 Documento 1 que no es de patente); cloro-sulfonilación que emplea ácido clorosulfúrico (véase Documento 2 que no es de patente); reacción entre ácido sulfínico y cloro o un cloruro en disolución acuosa (véase Documento 3 que no es de patente); síntesis a partir de una sal de diazonio; cloración de un tiol o disulfuro (es decir, un derivado de sulfona en un estado de oxidación bajo) en disolución acuosa; atrapamiento de un reactivo de Grignard o de un reactivo de litio orgánico con cloruro de sulfonilo; y reacción de Friedel-Craft que emplea cloruro de sulfurilo y un

35 ácido de Lewis.

Entre estos enfoques, algunos se emplean también para producir una variedad de cloruros de isoquinolinsulfonilo. Por ejemplo, en la práctica, se emplean la clorosulfonilación que usa ácido clorosulfúrico (véase Documento 4 que no es de patente), halogenación ácida de ácido sulfónico (véase Documento 5 que no es de patente) y la síntesis a

40 partir de una sal de diazonio (véase Documento de Patente 2).

No obstante, únicamente se ha documento un número limitado de enfoques para la producción de haluro de 4fluoroisoquinolin-5-sulfonilo, y todos los enfoques están basados en la síntesis a partir de una sal de diazonio (véase Documentos de Patente 1 y 3 a 5). Entre estos documentos, el Documento de Patente 1 desvela el único enfoque

45 conocido que emplea el siguiente esquema.

**(Ver fórmula)**

De manera específica, se nitrifica 4-fluoroisoquinolina (3) con nitrato de potasio en ácidos sulfúrico, para formar de este modo 4-fluoroisoquinolina (4a) y su isómero de posición (4b) [etapa A]. Posteriormente, se reducen estos 5 productos por medio del uso de ácido clorhídrico concentrado y cloruro estannoso dihidratado, para formar de este modo 4-fluoro-5-aminoisoquinolina (5a) y su isómero de posición (5b) [etapa B]-Se separa 5-amino-4fluoroisoquinolina (5a) por medio de cromatografía en columna para proceder a la purificación [etapa C]. Se somete a diazotización el producto purificado con nitrito de sodio [etapa D]. Se somete el compuesto diazo a reacción de Sandmeyer empleando ácido acético saturado con SO2 gas y cloruro cúprico dihidratado [etapa E], para dar lugar a la formación de cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo (2a).

En el esquema de reacción anteriormente mencionado, la síntesis del compuesto (2a) a partir del compuesto (3) requiere cinco etapas en total, incluyendo las etapas la purificación cromatográfica y la etapa de producción de una sal de diazonio inestable. Por tanto, ha habido demanda de un proceso de producción que lleve a cabo una introducción directa y eficaz de un grupo de haluro de sulfonilo en la posición-5 de la isoquinolina a través de una operación simple.

[Documento de Patente 1] Documento internacional abierto WO 99/20620 [Documento de Patente 2] EP Nº. 350403 [Documento de Patente 3] EP Nº. 1122254 [Documento de Patente 4] Documento internacional abierto WO 99/54306 [Documento de Patente 5] Documento internacional abierto WO 97/28130 [Documento 1 que no es de patente] Org. Synth. I, 84 (1941) [Documento 2 que no es de patente] J. Amer. Chem. Soc., 70, 3,75 (1948) [Documento 3 que no es de patente] Ann., 565, 203 (1949) [Documento 4 que no es de patente] Synthetic Communications, 33 (19), 3427 (2003) [Documento 5 que no es de patente] J. Med. Chem., 34(1), 73(1991)

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por medio de la invención

5 De este modo, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso simple y eficaz para producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales. Otro objeto de la invención es proporcionar un método simple para separar mediante purificación del producto a partir de uno de sus isómeros de posición obtenidos como sub-producto.

10 Medios para resolver los problemas

A la vista de lo anterior, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensos y han encontrado que se puede producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales haciendo reaccionar 4-fluoroisoquinolina

o una de sus sales con anhídrido sulfúrico en presencia o en ausencia de ácido sulfúrico, para formar de este modo ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico o una de sus sales, y hacer reaccionar el producto con un agente de halogenación; que, llevando a cabo estas reacciones de forma continua y secuencial, se puede producir haluro de 4fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales en “un recipiente”; y que el producto deseado obtenido en forma pura se hace reaccionar con ácido, para dar lugar a la formación de un producto deseado con adición de ácido, en el que el producto deseado se puede separar por medio de purificación a partir de un isómero de posición obtenido como subproducto sin llevar a cabo ninguna operación que emplee una columna. La presente invención se ha logrado sobre la base de estos hallazgos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso para producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5sulfonilo o una de sus sales, que se caracteriza porque en proceso comprende hacer reaccionar 4-fluoroisoquinolina o una de sus sales con anhídrido sulfúrico en presencia o en ausencia de ácido sulfúrico, para dar lugar a la formación de ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico, y, posteriormente, hacer reaccionar el compuesto de ácido sulfónico formado con un reactivo de halogenación.

Efectos de la invención

30 De acuerdo con el proceso para producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo de la presente invención, la síntesis se puede llevar a cabo en “un recipiente”, y el producto deseado se obtiene en forma de sal de adición de ácido. Por tanto, se puede separar fácilmente el producto a partir de un isómero de posición obtenido como sub-producto y se puede purificar, pudiéndose llevar a cabo el proceso de forma simple con elevada eficacia. De este modo, el proceso de producción de la presente invención puede disminuir el coste de producción, y de igual forma, acortar el tiempo de producción.

Mejores formas de llevar a cabo la invención

40 De acuerdo con la presente invención, se puede producir haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo (2) por medio del siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

45 (en la que X representa un átomo de halógeno y A representa un residuo de ácido). que incluye hacer reaccionar 4-fluoroisoquinolina (3) o una de sus sales con anhídrido sulfúrico en presencia o en ausencia de ácido sulfúrico, para formar de este modo ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico o una de sus sales [etapa 1], y, posteriormente, hacer reaccionar el compuesto de haluro de sulfonilo formado con un reactivo de halogenación [etapa 2].

50 En el esquema de reacción anterior, ejemplos de átomo de halógeno X incluyen cloro, bromo y yodo y ejemplos de residuo ácido A incluyen residuos de ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico; y residuos de ácidos orgánicos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales, que se caracteriza por que el proceso comprende hacer reaccionar 4-fluoroisoquinolina o una de sus sales con anhídrido sulfúrico en presencia o en ausencia de ácido sulfúrico, para formar de este modo ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico o una de sus sales y posteriormente hacer reaccionar el compuesto formado de ácido sulfónico con un reactivo de halogenación.

2. Proceso descrito en la reivindicación 1, en el que la sal de 4-fluoroisoquinolina es una sal de ácido 410 fluoroisoquinolin sulfúrico.

3. El proceso para producir el haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales que se describe en la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido 4-fluoroisoquinolin-5-sulfónico formado o una de sus sales que no ha sido sometido a aislamiento se hace reaccionar con un reactivo de halogenación.

4. El proceso que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el haluro de 4fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales es cloruro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo o una de sus sales.

5.Un proceso para producir hidrocloruro de haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo, que se caracteriza por que el proceso comprende hacer reaccionar haluro de 4-fluoroisoquinolin-5-sulfonilo formado por medio del proceso de producción citado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con ácido clorhídrico y recoger el producto en forma de sal de hidrocloruro.