Una composición farmacéutica, que comprende un componente amiloide eficaz para inducir una respuesta inmune en un paciente,

un excipiente farmacéutico y un adyuvante que provoca o aumenta la respuesta inmune al componente amiloide, para uso en el tratamiento de un trastorno, que se caracteriza por deposición de amiloide, en la que el componente amiloide se selecciona entre el grupo que consta de AH, cadena Lambda de AL, AApoA1, ATTR, Alys, Agel, AB2M AANF, AIAPP, Acal y sinucleina-NAC

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones y procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con amiloides en seres humanos y otros vertebrados mamíferos.

Antecedentes de la invención

Amiloidosis es un término general que describe un número de enfermedades caracterizadas por la deposición extracelular de fibrillas de proteína, que forman numerosos "depósitos amiloides," que se pueden producir en sitios localizados o sistémicos. La composición fibrillar de éstos es una característica de identificación para las diferentes formas for de enfermedad amiloide. Por ejemplo, depósitos intracerebrales y cerebrovasculares compuestos principales de fibrillas de péptido beta amiloide (β-AP) son características de enfermedad de Alzheimer (tanto formas familiares como esporádicas), péptido de proteína amiloide de islotes (IAPP; amilina) es característica de las fibrillas en los depósitos de células de islotes pancreáticos asociados a la diabetes de tipo II, y β2-microglobulina es un componente

principal de depósitos de amiloides que se forman como consecuencia de un tratamiento de hemodiálisis a largo plazo. Más recientemente, las enfermedades asociadas a priones, tal como la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, también se han reconocido como enfermedades amiloides.

Las diversas formas de enfermedad de se han dividido en clases, principalmente en la base a si la amiloidosis está asociada o no a una enfermedad sistema subyacente. De este modo, ciertos trastornos se consideran que son amiloidosis primaria, en las que no existe evidencia de enfermedad preexistente o coexistente. En general, la amiloidosis primaria de la enfermedad se caracterizan por la presencia de (tipo AL) fibrillas de proteína de "tipo de cadena ligera de amiloide", así llamado por la homología de la región N-terminal de las fibrillas AL con el fragmento variable de la cadena ligera de inmunoglobulina (kappa o lambda).

La amiloidosis secundaria o "reactiva" se caracteriza por deposición de fibrillas de tipo AA derivadas de proteína A amiloide de suero (ApoSSA). Estas formas de amiloidosis se caracterizan por un estado patológico inflamatorio o infeccioso crónico subyacente (por ejemplo, artritis reumatoide, osteomielitis, tuberculosis, lepra). caracterizadas por un estado patológico inflamatorio o infeccioso crónico subyacente (por ejemplo, artritis reumatoide, osteomielitis , tuberculosis, lepra).

La amiloidosis de herencia familiar puede estar asociada a depósitos neuropáticos, renales, o cardiovasculares del tipo transtiretina ATTR. Otras amiloidosis de herencia familiar incluyen otros síndromes y pueden tener componentes amiloides (por ejemplo, fiebre Mediterránea familiar que se caracteriza por fibrillas AA). Otras formas de amiloidosis incluyen formas locales, caracterizadas por depósitos focales, a menudo de tipo tumoral que se producen en órganos aislados. Otras de amiloidosis están asociadas a la edad, y se caracterizan comúnmente por formación de placa en el corazón o cerebro. También son comunes depósitos amiloides asociados a hemodiálisis a largo plazo. Éstas y otras formas de enfermedad amiloide se resumen en la Tabla 1. (Tan, S. Y. y Pepys, Histopatología 25: 403 - 414, 1994; Harrison's Handbook of Internal Medicine, 13ª Ed., Isselbacher, K.J., et al, eds, McGraw-Hill, San Francisco, 1995).

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A menudo, las fibrillas que forman el volumen de un depósito de amiloide se derivan de una o más proteínas or péptidos precursores primarios, y están usualmente asociados a glicosaminoglicanos sulfatados. Además, los depósitos de amiloides pueden incluir proteínas y péptidos secundarios de diversos tipos, junto con otros componentes, tales como proteoglicanos, gangliósidos y otros azúcares, como se describe en más detalle en las secciones que siguen.

Actualmente, no existen tratamientos específicos, dirigidos a amiloides para ninguna de las enfermedades de amilode. Cuando existe un estado patológico subyacente o asociado, la terapia se dirige a la disminución de la producción de proteína amiloidogénica mediante tratamiento de la enfermedad subyacente. Esto se ejemplifica mediante el tratamiento de tuberculosis con antibióticos, reduciendo por lo tanto la carga micobacteriana, que da como resultado la reducción de inflamación y en la reducción asociada de proteína SSA. En el caso de amiloide AL debido a mieloma múltiple, se administra quimioterapia a pacientes, provocando una reducción en células de plasma y una reducción de niveles de inmunoglobulina de mieloma. A medidas que estos niveles disminuyen, el amiloide AL se puede eliminar. Las solicitudes de patente de Estados Unidos de propiedad común USSN 09/201,430, presentada el 30 de noviembre de 1998 y USSN 09/322,289, presentada el 28 de mayo de1999 revelan que la carga de placa amiloide asociada a la enfermedad de Alzheimer se puede reducir en gran medida (y prevenir) mediante la administración de agentes que producen o confieren una respuesta inmune dirigida al péptido β-amiloide (Aβ) y sus fragmentos. Es el descubrimiento de la presente invención que la inducción de una respuesta inmune a diversos componentes de placa amiloide es eficaz en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades amiloides.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas y procedimientos para tratar numerosas enfermedades amiloides. De acuerdo con un aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación

1. Tales composiciones también incluirán excipientes e incluyen adyuvantes. En realizaciones adicionales preferidas, los adyuvantes incluyen, por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, MPL™, QS-21 (Stírnulon'") o adyuvante de Freund incompleto. De acuerdo con una realización relacionada, tales composiciones farmacéuticas pueden incluir una pluralidad de agentes eficaces para inducir una respuesta inmune contra más de un componente amiloide en el paciente.

El agente es eficaz para producir una respuesta inmune dirigida contra... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende un componente amiloide eficaz para inducir una respuesta inmune en un paciente, un excipiente farmacéutico y un adyuvante que provoca o aumenta la respuesta inmune al componente amiloide, para uso en el tratamiento de un trastorno, que se caracteriza por deposición de amiloide, en la que el componente amiloide se selecciona entre el grupo que consta de AH, cadena Lambda de AL, AApoA1, ATTR, Alys, Agel, AB2M AANF, AIAPP, Acal y sinucleina-NAC.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente amiloide es un componente de fibrilla.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende al menos dos componentes amiloides diferentes.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho componente amiloide es un péptido ligado a una proteína vehículo.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho adyuvante se selecciona entre el grupo que consta de Q821, monofosforil lípido, alumbre y adyuvante de Freund.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha respuesta inmune se caracteriza por un título en suero de al menos 1:1000 con respecto a dicho componente amiloide.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que dicho título en suero es al menos 1:5000 con respecto a dicho componente.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha respuesta inmune caracterizado por una cantidad en suero de inmunorreactividad correspondiente a mayor que aproximadamente cuatro veces mayor que un nivel en suero de inmunorreactividad medida en una muestra de suero de control de pretratamiento

9. La composición de la reivindicación 8, en la que dicha cantidad en suero de inmunorreactividad se mide a una dilución en suero de aproximadamente 1:100.

10. Un procedimiento de determinación de la prognosis de un paciente sometido a tratamiento para un trastorno amiloide, que comprende la medición de una cantidad en suero de paciente de la inmunorreactividad contra un componente amiloide seleccionado en una muestra de paciente, en el que una cantidad en suero de paciente de inmunorreactividad de al menos cuatro veces de un nivel de control de la línea base de inmunorreactividad en suero del paciente antes de tratamiento es indicativo de una prognosis de estado mejorado con respecto a dicho trastorno, en el que el componente amiloide se selecciona entre el grupo que consta de AH, cadena Lambda de AL, AApoA1, ATTR, Alys, Agel, AB2M AANF, AIAPP, Acal y sinucleina-NAC.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicha cantidad de inmunorreactividad en suero del paciente contra dicho componente amiloide caracterizado por un título en suero de al menos aproximadamente 1:1000, preferiblemente al menos aproximadamente 1:5000.

12. Un anticuerpo que específicamente se une a un componente amiloide presente en un depósito amiloide para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad se caracteriza por dicho depósito amiloide, en el que dicho componente amiloide se selecciona entre el grupo que consta de AH, cadena Lambda de AL, AApoA1, ATTR, Alys, Agel, AB2M, AANF, AIAPP, Acal y sinucleina-NAC.

13. El anticuerpo de la reivindicación 12, en el que dicho componente amiloide es un componente de fibrilla.

14. El anticuerpo de la reivindicación 13, en el que dicho anticuerpo se une a un epítope de dicho componente de fibrilla.

15. El anticuerpo de la reivindicación 14, en el que el anticuerpo específicamente se une a dicho componente de fibrilla sin unirse a un precursor de dicho componente de fibrilla.

16. El anticuerpo de la reivindicación 15, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano a dicho componente de fibrilla preparado a partir de células B de un ser humano inmunizado con un epítope de componente de fibrilla.

17. El anticuerpo de la reivindicación 13, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano.

18. El anticuerpo de la reivindicación 13 en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

19. El anticuerpo de la reivindicación 13, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

20. El anticuerpo de la reivindicación 13, en la que el anticuerpo es un isotipo de IgG1 humano.

21. Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad que se caracteriza por deposición de amiloide, comprendiendo dicha composición un anticuerpo que específicamente se une a un componente amiloide presente en un depósito amiloide en combinación con un segundo anticuerpo que se une a un segundo componente amiloide presente en el depósito amiloide, en la que el componentes amiloides se selecciona entre el grupo

5 que consta de AH, cadena Lambda de AL, AApoA1, ATTR, Alys, Agel, AB2M, AANF, AIAPP, Acal y sinucleína-NAC.

22. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 12 - 20 o la composición de la reivindicación 21 que se adaptado para la administración por vía intraperitoneal, oral, subcutánea, intramuscular, intranasal, tópica o intravenosa.

23. El anticuerpo o la composición de las reivindicaciones 12 - 22 que está adaptado para administrarse en dosis múltiples durante un período de al menos seis meses.

10 24. El anticuerpo o la composición de las reivindicaciones 12 - 22, que está adaptado para ser administrado como una composición de liberación sostenida.