Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende las etapas de:

(a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado de tal manera que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y (b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menor

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Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un medicamento particulado, y a un procedimiento para dispersar un ingrediente farmacéutico activo en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

Los polvos dispersos de un ingrediente farmacéuticamente activo en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable tienen amplia aplicabilidad en el sector farmacéutico. Son de especial importancia en el área de las composiciones inhalables. Para que la inspiración alcance los sitios diana claves en los pulmones de los pacientes, se proporcionan normalmente fármacos de inhalación en forma micronizada con tamaños de partícula promedio de hasta 10 micrómetros. Se han desarrollado numerosos dispositivos para ayudar a la administración de dichos medicamentos en los pulmones de los pacientes. En un tipo de dispositivo, un dispositivo inhalador de polvo en seco (DPI), se dispensa el medicamento que se va a inhalar en una corriente de aire producida por la acción inspiratoria del paciente. Se han desarrollado un gran número de dichos dispositivos El dispositivo puede ser un dispositivo monodosis (por ejemplo, en el que se dispensa el fármaco a partir de un medio de dosificación premedido tal como una cápsula) o multidosis (en el que se almacena el fármaco en un depósito y se mide a continuación antes de la dispersión en la corriente de aire o se premide el fármaco y se almacena en envases de múltiples dosificaciones tales como blísteres). En muchos dispositivos DPI, el fármaco particulado se mezcla con un excipiente en polvo de tamaño de partículas promedio más grande y las partículas del fármaco se mezclan con el excipiente para crear una mezcla bastante homogénea. El tamaño de partículas más grande del excipiente da como resultado una mezcla en polvo que puede fluir, y la homogeneidad de la mezcla permite medirla en dosis que se pueden medir con precisión. Esto es especialmente importante cuando solo se necesitan cantidades muy pequeñas del fármaco en cada dosis. Se han descrito excipientes en polvo de este tipo, y las composiciones en polvo farmacéuticas para inhalación que utilizan dichos excipientes, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.957.965.

Las propiedades de flujo del polvo se pueden mejorar mediante aglomeración controlada del polvo. El documento GB

1.569.911 da a conocer un procedimiento para la aglomeración de un fármaco en aglomerados blandos que utiliza un ligante para producir una pasta, que se extrude a través de un tamiz para crear aglomerados. La formación de aglomerados blandos permite eliminar diluyentes, tales como lactosa molida en grueso, de la composición. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.161.516 da a conocer también la formación de aglomerados blandos del fármaco usados para mejorar la fluidez. La Patente de los Estados Unidos Nº 6.371.171 da a conocer la preparación de aglomerados esferoidizados que tienen resistencia suficiente para soportar el procesamiento y el envasado pero son lo suficientemente blandos como para desaglomerarse en partículas primarias durante la administración mediante un inhalador actuado por la respiración. Los ejemplos de ingredientes dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.371.171 que se pueden formar en aglomerados esferoidizados, son terbutalina, budesonida y lactosa.

Sin embargo, sigue existiendo necesidad en la materia de polvos que tengan dispersión mejorada del ingrediente farmacéuticamente activo en el vehículo farmacéuticamente aceptable y con actividad mejorada del ingrediente activo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un medicamento particulado que tienen una mayor homogeneidad y una menor adhesión entre las partículas del ingrediente activo y del vehículo.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá ahora la presente invención con referencia a los dibujos en los que:

La Fig. 1 es una micrografía de barrido electrónico de partículas de etiprednol dicloacetato micronizado tras aglomeración controlada,

La Fig. 2 es una micrografía de barrido electrónico de una mezcla lactosa-etiprednol dicloacetato que muestra que el etiprednol dicloacetato se ha desagregado en partículas primarias con un tamaño de partículas de 50 µm o menos,

La Fig. 3 es una representación gráfica del efecto de las condiciones de mezcla sobre la homogeneidad de la muestra,

La Fig. 4 es una representación gráfica del efecto de las condiciones de mezcla sobre la fracción de partículas finas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un medicamento particulado que tiene una mayor homogeneidad y una menor adhesión entre las partículas del ingrediente activo y del vehículo. El procedimiento para preparar un medicamento comprende las etapas de: (a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado tal que el aglomerado es capaz de atravesar un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y (b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo existe en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menos.

Las patentes, solicitudes publicadas, y bibliografía científica citadas en el presente documento establecen el conocimiento de los expertos en la materia.

Los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado que el experto en la materia al cual pertenece la presente invención entiende comúnmente, a no ser que se defina de otra manera. Se hace referencia en el presente documento a algunas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Los trabajos de referencia habituales que configuran los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gilman, 10ª Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001).

Se puede utilizar cualquier material y/o procedimiento adecuado conocido por los expertos en la materia en la realización de la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y procedimientos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia en la siguiente memoria descriptiva y ejemplos se puede obtener de fuentes comerciales a no ser que se señale otra cosa.

Tal como se usa en esta memoria, tanto en una frase transicional o en el cuerpo de la reivindicación, los términos “comprende(n)” y “que comprende” deben interpretarse como que tienen un significado no limitado. Esto es, los términos se van a interpretar de forma sinónima a las frases “que tiene al menos” o “que incluye al menos”. Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el término “que comprende” significa que el procedimiento incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término “que comprende” significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes enumerados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

Tal como se usa en esta memoria, las formas singulares “un”, “uno” y “el” abarcan también específicamente las formas plurales de los términos a los cuales se refieren, a no ser que el contenido dicte claramente otra cosa.

El término “aproximadamente” se usa en el presente documento para significar más o menos, en la región de, en líneas generales, o alrededor. Cuando el término “aproximadamente” se usa en conjunción con un intervalo numérico, modifica este intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos que se muestran. En general, el término “aproximadamente” se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor definido por una varianza del 20%.

Tal como se usa en el presente documento, a no ser que... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende las etapas de:

(a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado de tal manera que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y

(b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menor.

2. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que en la etapa (b) el ingrediente farmacéuticamente activo se dispersa homogéneamente en el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que la recuperación del fármaco de cada una de la pluralidad de muestras tomadas del medicamente tenga una desviación estándar respecto del promedio menor o igual al 5%.

3. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que antes de la etapa (a) el ingrediente farmacéuticamente activo se pasa a través de un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm.

4. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que el tamaño de partículas del aglomerado es tal que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 250-1000 µm.

5. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que antes de la etapa (a) el ingrediente farmacéuticamente activo se pasa a través de un tamiz que tiene una malla de 250-1000 µm.

6. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento es un medicamento inhalable.

7. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 6, en el que el ingrediente farmacéuticamente activo es un esteroide antiinflamatorio y/o un broncodilatador.

8. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 7, en el que el medicamento inhalable es budesonida, formoterol o etiprednol

9. Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable es lactosa.

10. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable es alfa-lactosa monohidrato.