Esterilización mediante calor de glucocorticosteroides.

Un procedimiento para la esterilización de un glucocorticosteroide lábil,

que comprende la etapa de aplicar calor húmedo a una suspensión de un glucocorticosteroide lábil para un tiempo efectivo de esterilización y en el que el glucocorticosteroide está en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 150 mg/mI.

Esterilización mediante calor de glucocorticosteroides Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la esterilización con calor de una forma de suspensión de un glucocorticosteroide lábil, composiciones farmacéuticas estériles, y procedimientos para el tratamiento de afecciones alérgicas y/o inflamatorias utilizando el mismo.

Antecedentes de la invención

Los productos farmacéuticos estériles ofrecen una serie de beneficios, tanto médica como económicamente. Las ramificaciones médicas que requieren preparaciones de fármacos estériles son obvias en que el uso de las preparaciones no estériles pueden someter al paciente a un riesgo innecesario de infección secundaria del microbio contaminante, un microbio que es al menos resistente a los fármacos de la preparación. Además, incluso si el contaminante es inocuo, el crecimiento puede tener como resultado la pérdida de los productos activos de los fármacos per se con la posible generación concomitante de subproductos tóxicos. Económicamente, los medicamentos contaminados tienen una vida útil más corta, lo que requiere un incremento en los gastos de producción para reemplazar el producto de forma más frecuente.

Se necesitan procedimientos para la preparación de productos estériles para el uso de los pacientes. Sin embargo, el problema asociado con muchos procedimientos de esterilización es que el proceso a menudo tiene como resultado cambios desfavorables en el perfil de los fármacos. Estos cambios en el perfil de los fármacos pueden variar desde la pérdida de actividad, hasta un aumento de los productos de degradación a ser creados, o la posible alteración de las características químicas o físicas del compuesto esterilizado. Estos problemas son especialmente pronunciados cuando se esterilizan glucocorticosteroides.

La esterilización de materiales se basa en la entrada de energía suficiente para ser letal para cualquier posible contaminación microbiana. Se han propuesto numerosos procedimientos como calor, radiación y productos químicos para La esterilización de glucocorticosteroides. Sin embargo, hasta la fecha estos procedimientos a menudo tienen como resultado la producción excesiva de productos de degradación o una pérdida de la actividad para el glucocorticosteroide que debe ser esterilizado. Adicionalmente, como en el caso de las formulaciones en suspensión de glucocorticosteroides para inhalación de dosis medida, los procedimientos de esterilización comúnmente usados a menudo dan como resultado cambios inaceptables para el tamaño de partículas del fármaco.

La esterilización química, en su mayor parte, se ha basado en la exposición a compuestos tóxicos, por ejemplo, óxido de etileno. Sin embargo, cuando se utiliza para esterilizar glucocorticosteroides, se ha encontrado que el óxido de etileno deja cantidades residuales de óxido de etileno en la preparación de los fármacos. El óxido de etileno es tóxico y los niveles residuales están a menudo por encima de los límites aceptables para uso farmacéutico según lo establecido por la mayoría de las agencias reguladoras.

La esterilización a base de irradiación es conocida y ha sido recomendada para glucocorticosteroides (véase Ilion y Moeller en Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, páginas 167-174). Sin embargo, se ha informado degradación significativa cuando la irradiación se utilizó para esterilizar glucocorticosteroides micronizados.

El documento WO 2/41925 para Breath Limited supuestamente divulga un procedimiento rápido, similar a la pasteurización, para la esterilización de composiciones. Este procedimiento implica bombear la composición a ser esterilizada a través de tubos de acero inoxidable y elevar rápidamente la temperatura de la composición a aproximadamente 13-145 °C durante 2-2 segundos aproximadamente, posteriormente seguido por el enfriamiento rápido en segundos a condiciones ambientales.

La Patente Estadounidense No. 3.962.43 para O'Neil divulga un procedimiento para la producción de soluciones isotónicas estériles de agentes medicinales. El procedimiento comprende añadir el agente medicinal a una solución saturada de cloruro de sodio en agua a 1 °C. La solución de fármaco/cloruro de sodio saturado entonces se calienta hasta 1-13 ° C. Este procedimiento, que supuestamente se basa en la teoría de que los iones de cloruro de sodio bloquean el agua libre, evitando así la degradación hidrolítica, no es adecuado para suspensiones de partículas finas de glucocorticosteroides destinados para la inhalación, ya que el procedimiento produce cambios desfavorables en el tamaño de las partículas. Además, el procedimiento puede tener como resultado la formación de puentes entre las partículas de fármaco que producen grandes agregados, que no se rompen en la administración

La Patente Estadounidense No. 6.464.958 para Bernini, et al., divulga que la esterilización por calor de las formulaciones en suspensión para muchos medicamentos produce cambios desfavorables en el perfil de los fármacos, incluyendo, por ejemplo, la agregación de partículas de fármaco. Algunos de los cambios desfavorables son corregibles. Por ejemplo, los agregados formados durante la esterilización por calor podrían ser re-tratados para frenar los agregados en partículas de menor tamaño adecuadas para la administración nasal. Sin embargo, algunos cambios desfavorables no pueden ser corregidos, como en el caso del dipropionato de beclometasona. Por ejemplo, Bernini informa que las suspensiones de beclometasona esterilizadas mediante un proceso de vapor húmedo similar

al informado en la Patente Estadounidense No. 3.962.43 supra, se someten a una marcada disminución en el contenido del ingrediente activo (aproximadamente 8-9%), con un aumento concomitante de productos de degradación (aproximadamente 1-11%).

Karlsson, et al., en la Patente Estadounidense No. 6.392.36 divulga un procedimiento para la esterilización por calor seco de glucocorticosteroides en polvo, que luego se pueden utilizar para formulaciones de fármacos.

Se necesitan procedimientos para esterilizar composiciones farmacéuticas de glucocorticosteroides en suspensión. La esterilización debe ocurrir sin producir cambios inaceptables para uso farmacéutico en el tamaño de partículas del fármaco minimizando al mismo tiempo de forma concomitante la producción de producto de degradación y pérdida de actividad del fármaco. Idealmente, para los productos farmacéuticos estériles, la última etapa de preparación del producto debe ser el proceso de esterilización, minimizando así el potencial de contaminación durante la fabricación.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la esterilización de un glucocorticosteroide, que comprende la etapa de calentar una suspensión acuosa de un glucocorticosteroide, en el que el glucocorticosteroide tiene una solubilidad suficientemente baja en agua y se utiliza en una cantidad suficiente que al menos 5% del glucocorticosteroide está en forma de suspensión durante el calentamiento.

Un aspecto de la invención divulga un procedimiento para la esterilización de un glucocorticosteroide lábil, que comprende la etapa de exponer al calor húmedo una suspensión de un glucocorticosteroide lábil para un tiempo efectivo de esterilización.

Otro aspecto de la invención divulga composiciones que comprenden una suspensión estéril de glucocorticosteroide lábil preparada de acuerdo a los procedimientos divulgados en la presente memoria.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1: Representación gráfica del contenido de budesonida en las muestras concentradas de budesonida después de la esterilización. La ordenada identifica los concentrados ensayados mientras que la abscisa indica el contenido de budesonida presente (como un porcentaje).

Fig. 2: Representación gráfica de las impurezas de budesonida totales (conocidas y desconocidas) en muestras concentradas después de la esterilización. La ordenada identifica los concentrados ensayados mientras que la abscisa indica el porcentaje de impurezas presentes después del calentamiento.

Fig. 3: Representación gráfica de los productos de degradación de budesonida en muestras diluidas después de la esterilización. La ordenada identifica la concentración de budesonida (mg/ml) ensayado, mientras que la abscisa indica el nivel de impurezas presentes después del calentamiento.

Fig.4: Representación gráfica de distribución del tamaño de partículas máxima de budesonida en muestras diluidas después de la esterilización. La ordenada identifica la concentración de budesonida (mg / mi) ensayado, mientras que la abscisa indica... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la esterilización de un glucocorticosteroide lábil, que comprende la etapa de aplicar calor húmedo a una suspensión de un glucocorticosteroide lábil para un tiempo efectivo de esterilización y en el que el glucocorticosteroide está en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

2. Un procedimiento para la esterilización de un glucocorticosteroide, que comprende la etapa de calentar una suspensión acuosa de un glucocorticosteroide, en el que el glucocorticosteroide tiene una solubilidad suficientemente baja en agua y se utiliza en una cantidad suficiente tal que al menos 5% del glucocorticosteroide está en forma de suspensión durante el calentamiento.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que al menos 6% del glucocorticosteroide está en forma de suspensión durante el calentamiento.

4. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el calentamiento es a una temperatura de aproximadamente 11°C a aproximadamente 145°C.

5. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el calentamiento se lleva a cabo por tratamiento en autoclave.

6. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el calentamiento se lleva a cabo durante aproximadamente 2 a aproximadamente 18 minutos.

7. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que la suspensión además comprende un

tensioactivo.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el tensioactivo está presente en una concentración de aproximadamente ,75 mg/ml a aproximadamente 6 mg/ml.

9. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en el que el glucocorticosteroide es budesonida o dipropionato de beclometasona.

1. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el glucocorticosteroide es budesonida, y el calentamiento se lleva a cabo a 121 °C durante aproximadamente 2-3 minutos o a 11°C durante aproximadamente 12 minutos.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el glucocorticosteroide es dipropionato de beclometasona, y el calentamiento se lleva a cabo a 121°C durante aproximadamente 2-3 minutos o a 11°C durante aproximadamente 12 minutos.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el que el glucocorticosteroide está en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

13. Un procedimiento para la esterilización de budesonida, que comprende la etapa de calentar una suspensión acuosa de budesonida en una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml a una temperatura de aproximadamente 11°C a aproximadamente 145°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 18 minutos.

14. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, que además comprende la etapa de diluir la suspensión hasta una concentración apropiada para uso farmacéutico.

15. Una suspensión acuosa estéril que comprende un glucocorticosteroide obtenido mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el tamaño de partículas del glucocorticosteroide es tal que Dv1 es menor que 2 pin, Dv9 es menor que 1 pm y Dv5 es menor que 5 pm.

16. Una suspensión acuosa estéril de budesonida obtenida mediante el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la suspensión comprende menos que ,2% en peso de 1,2-dihidro budesonida en base a la cantidad de budesonida.