PREPARACIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN PROLONGADA Y MÉTODO PARA ADMINISTRARLA.

Preparación farmacéutica de liberación prolongada y método para administrarla CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica capaz de liberar un agente o agentes activos a una velocidad terapéutica adecuada durante un periodo de tiempo sin una liberación brusca inicial de un agente activo cuando se administra. En particular, la invención da a conocer un implante mejorado para la administración prolongada de un compuesto biológicamente activo adecuado para la implantación subcutánea. La invención también se refiere a los métodos para fabricar, utilizar y administrar la preparación y el implante de la invención, así como a un método para tratar un paciente mediante la preparación. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA ES 2 365 502 T3 Los beneficios de las preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada se conocen bien en la técnica. Muchos agentes terapéuticos tienen una semivida corta y/o se eliminan (metabolizan) rápidamente del cuerpo de los mamíferos, por lo que se requiere la administración frecuente o repetida del agente terapéutico para provocar un efecto terapéutico en un paciente. Se conocen en la técnica una gran variedad de preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada. Algunas preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada son de tipo «matriz» y comprenden un compuesto activo distribuido por una matriz de un material portador. El material portador puede ser poroso o no poroso, sólido o semisólido, y permeable o impermeable, al compuesto activo. Los dispositivos de matriz pueden ser biodegradables, a saber, se pueden ir perdiendo lentamente después de la administración. Alternativamente, los dispositivos de matriz pueden ser indegradables y basarse en la difusión del compuesto activo a través de las paredes o de los poros de la matriz. Los dispositivos de matriz se pueden preparar con facilidad, pero no son idóneos para todos los compuestos. Además, es difícil preparar dispositivos de matriz que liberen el compuesto activo a una velocidad constante (a saber, cinética de orden cero). Por lo general, la velocidad de liberación está típicamente en función de la concentración del compuesto activo en la matriz. No obstante, hay muchos problemas con los implantes existentes cuando se utilizan para administrar agentes terapéuticos a los pacientes. Primero, liberan una dosis alta de agente activo durante los primeros días tras la implantación antes de alcanzar una velocidad constante con la que se liberará durante la mayor parte de vida útil del implante. Esto se debe a una tasa de absorción inicialmente alta ocasionada por la descomposición de la superficie del implante. Segundo, la irritación de los tejidos que rodean el sitio de implante se produce debido a la elevada velocidad inicial de absorción del agente activo. Esto da lugar a una coloración rojiza e irritación de la piel que está más próxima al implante. Tercero, está el problema de que es difícil de conseguir una velocidad constante de liberación del agente activo durante un periodo de tiempo largo. Por lo general, la velocidad de liberación está típicamente en función de la concentración del agente activo. Un último problema es que los implantes existentes tiene una semivida relativamente corta. La patente de los Estados Unidos US-A 5817343 describe partículas de matriz de polímero con fármacos que comprenden un polímero que forma una matriz y un fármaco distribuido por ella. Se sigue produciendo la liberación brusca inicial del agente activo y la mayoría del fármaco se libera durante los primeros seis días. La patente GB-A-2103927 describe un implante de liberación prolongada formado por dos componentes 1) un agente activo microencapsulado; y 2) una mezcla de material biodegradable y agente activo. A continuación, esta mezcla se comprime en un gránulo que se puede introducir como un agente subdérmico. Se sigue produciendo la liberación brusca inicial del agente activo. Soriano et al. («Formulation of calcium phosphates/poly (d,I-lactide) blends containing gentamicin for bone implantation» Journal of Controlled Release, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam, NL, vol. 68, n.º 1, julio 2000 (2000-07) páginas 121-134) describe la preparación de un implante recubierto para el agente de liberación prolongada. El implante comprende una gran cantidad de fosfato (aproximadamente un 87%) junto con un polímero biodegradable y un agente activo. La velocidad de liberación depende de la presencia de fosfato. Schwope A D et al. («Lactic/glycolic acid polymers as narcotic antagonist delivery systems» Life Sciences 1975, vol. 17, n.º 12, 1975, páginas 1877-1885) describe la preparación de un implante para la liberación prolongada de un agente activo. Aunque el implante está recubierto para reducir la liberación del agente activo, el implante no previene 2 sustancialmente la liberación brusca inicial del agente activo. Por lo tanto, existe la necesidad de un implante mejorado, que libere el agente activo a una velocidad terapéutica sin un aumento inicial de la concentración del agente activo durante un periodo de tiempo prolongado. A lo largo de la especificación, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra «comprender» o variaciones tales como «comprende» o «que comprende» se entenderá que implica la inclusión de un integrante o grupo de integrantes mencionado, pero no la exclusión de ningún otro integrante o grupo de integrantes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN ES 2 365 502 T3 De acuerdo con la presente invención, se da a conocer un implante farmacéutico adaptado para la liberación prolongada de uno o varios agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 3 meses a una velocidad terapéutica sin una liberación brusca inicial del agente o agentes cuando se administra, en donde el implante comprende: (i) una porción externa preparada de una o más capas de un polímero biodegradable, que permanece intacto durante un cierto tiempo (ii) más de 3 meses de duración cuando se coloca in situ en un paciente al mismo tiempo que permite que el agente activo salga del implante por difusión durante este tiempo y, (iii) una porción interna que consiste en numerosas microcápsulas que consisten en un polímero biodegradable y al menos un agente activo, en la que las microcápsulas se comprimen dentro de la forma de un comprimido a presión para suprimir la velocidad de liberación del agente activo desde las microcápsulas, en el que el agente activo se selecciona entre uno de los siguientes: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidrocloruro de clorpromazina, clozapina, mesoridazina, metiapina, reserpina, tioridazina; clordiazepóxido, diazepam, meprobamato, temazepam, codeína, fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, testosterona y propianato de testosterona, aminoácidos esenciales; 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, mazindol, fentermina, L-dopa; atropina, bromuro de metescopolamina, dextrometorfano, noscapina, alcaloides de Rauwolfia, nitroglicerina, nitratos orgánicos, pentaeritritotetranitrato, cloruro de potasio; ergotamina con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo hidrogenados, metanosulfato de dihidroergocristina, metanosulfonato de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergokroiptina y combinaciones de los mismos; sulfito de atropina, belladona, hidrobromuro de hioscina, codeína, dihidrocodienona, hidromorfina, petidina, morfina, naltrexona y salicilatos de naloxona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, d-propoxifeno, cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina, kanamicina A, kanamicina B, las penicilinas, ampicilina, estreptomicina A, antimicina A, clororopanteniol, metromidazol, penicilina G, oxitetraciclina, las tetraciclinas, mefenitoína, fenobarbital, trimetadiona, tietilperazina; clorofinazina, dimenhidrinato, difenhidramina, perfenazina, tripelenamina, agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona, prostaglandinas; tiotepa, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, clormetina, metotrexato, microorganismos como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes (humano, tipos 1 y 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus ecoli del grupo B, Microplasma hominis, Haemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (causante del granuloma inguinal), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucellla suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, virus del herpes equino 1, virus de la arteritis equina, virus IBR-IBP, virus de BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas... [Seguir leyendo]

1.- Implante farmacéutico adaptado para la liberación prolongada de uno o varios agentes activos durante un periodo de tiempo prolongado de al menos 3 meses a una velocidad terapéutica sin una liberación brusca inicial del agente o agentes durante la administración, en donde el implante comprende: (i) una porción externa hecha de una o más capas de un polímero biodegradable, que permanece intacto durante un periodo de tiempo de más de 3 meses cuando se coloca in situ en un paciente, al mismo tiempo que se permite que el agente activo salga del implante por difusión durante este periodo, y (ii) una porción interna que consiste en numerosas microcápsulas que consisten en un polímero biodegradable y al menos un agente activo, en la que se comprimen las microcápsulas para formar un comprimido a presión para suprimir la velocidad de liberación del agente activo desde las microcápsulas, en el que el agente activo se selecciona entre uno de los siguientes: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio, hidrocloruro de clorpromazina, clozapina, mesoridazina, metiapina, reserpina, tioridazina; clordiazepóxido, diazepam, meprobamato, temazepam, codeína, fenobarbital, pentobarbital de sodio, secobarbital de sodio, testosterona y propionato de testosterona, aminoácidos esenciales; 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, pirimetamina, mazindol, fentermina, L-dopa; atropina, bromuro de metscopolamina, dextrometorfano, noscapina, alcaloides de Rauwolfia, nitroglicerina, nitratos orgánicos, pentaeritritotetranitrato, cloruro de potasio; ergotamina con y sin cafeína, alcaloides del cornezuelo hidrogenados, metanosulfato de dihidroergocristina, metanosulfonato de dihidroergocornina, metanosulfato de dihidroergokroyptina y combinaciones de los mismos; sulfito de atropina, belladona, hidrobromuro de hioscina, codeína, dihidrocodeinona, hidromorfina, petidina, morfina, naltrexona y salicilatos de naloxona, ácido acetilsalicílico, paracetamol, d-propoxifeno, cefalosporinas, cloranfenicol, gentamicina, kanamicina A, kanamicina B, las penicilinas, ampicilina, estreptomicina A, antimicina A, cloropanteniol, metromidazol, oxitetraciclina, penicilina G, las tetraciclinas, mefenitoína, fenobarbital, trimetadiona, tietilperazina; clorofinazina, dimenhidrinato, difenidramina, perfenazina, tripelenamina, agentes hormonales, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, agentes no hormonales, alopurinol, ácido acetilsalicílico, indometacina, fenilbutazona, prostaglandinas; tiotepa, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, clormetina, metotrexato, microorganismos como Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, virus del herpes (humano, tipos 1 y 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus ecoli del grupo B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal), Lymphopatua venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, virus del herpes equino 1, virus de la arteritis equina, virus IBR-IBP, virus de BVD-MB, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani y similares; anticuerpos que neutralizan los microorganismos anteriores; y ribonucleasa, neuramidinasa, tripsina, glucógeno fosforilasa, lactato deshidrogenasa de esperma, hialuronidasa de esperma, adenosinatrifosfatasa, fosfatasa alcalina, fosfatasa alcalina esterasa, aminopeptidasa, tripsina, chimotripsina, amilasa, muramidasa, proteinasa acrosómica, diesterasa, ácido glutámico dehidrogenasa, ácido succínico deshidrogenasa, ß-glucofosfatasa, lipasa, ATP-asa -peptato -glutamilotranspeptidasa, esterol-3-ß-ol- deshidrogenasa y DPN-di-aprorasa, testosterona, progesterona, dietilestilbestrol, 17-ß-estradiol, estrona, etinil- estradiol, mestranol, noretindrona, norgestrel, diacetato de etinodiol, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, dimetisterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, norgestimato, noretisterona, etisterona, melengestrol, noretinodrel; nonilfenoxipolioxietilenglicol, cloruro de benzetonio, clorindanol y naltrexona. 2.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tamaño de las microcápsulas está entre 12 m y 100 m. 3.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el tamaño de las microcápsulas está entre 30 m y 100 m, y en el que el agente activo es naltrexona. 4.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente activo es naltrexona. 5.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante farmacéutico se diseña para la administración subcutánea. 6.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una cantidad eficaz del agente activo administrado es de 2,0 g a 10 g. 7.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una cantidad eficaz del agente activo es de 3,6 g a 7,2 g. ES 2 365 502 T3 8.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que polímero biodegradable se selecciona entre uno cualquiera de poli(ácido glucólico), poli-(ácido DL-láctico), poli-(ácido Lláctico), copolímeros de lo anterior, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policarprolocatona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glucólico caprolactona), polianhídridos y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y ceras, tales como mono- y diestearato de glicerol. 9.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el polímero biodegradable es Poli-D-L-láctido. 10.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el polímero biodegradable es copolímero de Poli-DL-láctido/glucólido. 11.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el implante farmacéutico comprende un comprimido que está recubierto con al menos una capa de polímero biodegradable. 12.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el comprimido está recubierto con al menos dos capas o más de polímero biodegradable. 13.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el comprimido está recubierto con al menos tres capas o más de polímero biodegradable. 14.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante farmacéutico comprende varios comprimidos recubiertos con al menos un recubrimiento de polímero biodegradable. 15.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, en el que hay dos recubrimientos de polímero biodegradable. 16.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 15, en el que hay tres recubrimientos de polímero biodegradable. 17.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el implante farmacéutico comprende comprimidos que comprenden uno o más agentes activos, teniendo cada agente activo una velocidad de liberación diferente. 18.- Implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grosor del recubrimiento o recubrimientos de uno o más polímeros biodegradables es de 0,001 mm a 1 mm. 19.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el grosor del recubrimiento o recubrimientos del polímero biodegradable es de 0,01 mm a 1 mm. 20.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el grosor del recubrimiento o recubrimientos del polímero biodegradable es de 0,1 mm a 1 mm. 21.- Implante farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el grosor del recubrimiento del polímero biodegradable es de 0,6 mm. 22. Utilización de un implante farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia que el agente activo es capaz de tratar. 16 ES 2 365 502 T3 17 ES 2 365 502 T3 18 ES 2 365 502 T3 19 ES 2 365 502 T3 ES 2 365 502 T3 21 ES 2 365 502 T3 22 ES 2 365 502 T3 23 ES 2 365 502 T3 24 ES 2 365 502 T3 ES 2 365 502 T3 26 ES 2 365 502 T3 27 ES 2 365 502 T3 28 ES 2 365 502 T3 29 ES 2 365 502 T3 ES 2 365 502 T3 31 ES 2 365 502 T3 32 ES 2 365 502 T3 33 ES 2 365 502 T3 34 ES 2 365 502 T3 ES 2 365 502 T3 36 ES 2 365 502 T3 37 ES 2 365 502 T3 38 ES 2 365 502 T3 39