PIRAZOLOPIRIMIDINAS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTO.

Un compuesto de pirazolo- pirimidina de la fórmula (I) en donde Y 1 ,

Y 2 e Y 3 son independientemente CR 10 , CR 11 , CR 10 R 11 , NR 12 , S o O, por lo cual por lo menos uno de Y 1 , Y 2 e Y 3 denota CR 10 ; o Y 1 e Y 2 juntos denotan un grupo R 10 C=N; R 10 C=CR 11 ; R 10 R 11 C-C(=O) o R 12 N-(C=O); o Y 2 e Y 3 juntos denotan un grupo R 10 C=N; R 10 C=CR 11 ; R 10 R 11 C-C(=O) o R 12 N-(C=O); R 1 representa cloro o bromo; R 2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o R 2 y R 3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo R 4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o R 4 y R 5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; R 6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; R 6 y R 7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; R 2 o R 3 junto con R 6 o R 7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O; R 10 , R 11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1- 6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, arilalquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil- alquilamino C1-6, heterociclilalquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di- alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclilalquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil-cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino- carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6 o arilsulfonilamino; y R 12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos de los mismos

La presente invención se relaciona con derivados novedosos de pirazolopirimidina, que pueden actuar como moduladores del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR), métodos para su síntesis y su uso como un medicamento para el tratamiento de varias enfermedades y/o prevención de trastornos, por ejemplo trastornos 5 neurológicos, mediante la administración de tales sustancias.

Los estímulos neuronales se trasmiten por el sistema nervioso central (SNC) a través de la interacción de un neurotransmisor liberado por una neurona, cuyo neurotransmisor tiene un efecto específico sobre un neurorreceptor de otra neurona. Se considera que el ácido L- glutámico es el principal neurotransmisor excitador en el SNC del mamífero, por consiguiente cumple una función crítica en un gran número de procesos fisiológicos. Los 10 receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo comprende canales de iones controlados por ligandos mientras que el otro comprende receptores de glutamato metabotrópico (mGluR). Los receptores de glutamato metabotrópico son una subfamilia de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Hay una creciente evidencia de una función secundaria de ambos receptores de glutamato metabotrópico e ionotrópico al exterior del SNC por ejemplo, en estados de dolor crónico. 15

En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR. Sobre la base de los parámetros estructurales tales como homología de secuencia, el segundo sistema mensajero utilizado por estos receptores y su diferente afinidad con compuestos de bajo peso molecular, estos ocho receptores se pueden dividir en tres grupos. El MGluR1 y mGluR5 pertenecen al Grupo 1 que se acopla positivamente a la fosfolipasa C y su activación conduce a una movilización de los iones de calcio intracelular. El MGluR2 y mGluR3 pertenecen al Grupo II y el mGluR4, 20 mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al Grupo III, ambos se acoplan negativamente a adenilil ciclasa, es decir, su activación origina una reducción en un segundo cAMP mensajero y así una amortiguación de la actividad neuronal.

Se han mostrado que los moduladores de mGluR5 modulan los efectos del glutamato del neurotransmisor liberado de forma presináptica a través de mecanismos postsinápticos. Más aún, ya que estos moduladores pueden ser ambos moduladores de mGluR5 positivos y/o negativos, tales moduladores pueden incrementar o inhibir los 25 efectos mediados a través de estos receptores de glutamato metabotrópico.

De particular interés son aquellos moduladores que son moduladores de mGluR5 negativos. Tales moduladores disminuyen los efectos mediados a través de los receptores de glutamato metabotrópico. Debido a que se considera que una variedad de procesos pato- fisiológicos y estados de enfermedad que afectan el SNC se relacionan con la neurotransmisión de glutamato anormal, y se muestra que los receptores de mGluR5 se expresan 30 en varias áreas del SNC, los moduladores de estos receptores pueden ser terapéuticamente benéficos en el tratamiento de enfermedades del SNC.

De acuerdo con la presente invención, se pueden administrar moduladores de mGluR5 positivos o negativos para proporcionar neuroprotección y/o modificación de la enfermedad en las siguientes afecciones patológicas crónicas o agudas o para proporcionar un efecto sintomatológico en las siguientes afecciones: 35

enfermedad de Alzheimer, síndrome/enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), infecciones relacionadas con priones, enfermedades que involucran disfunción de mitocondria, enfermedades que involucran β-amiloide y/o tauopatía, síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades neuronales motrices, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto cerebelosa, déficit cognitivo post- operativo (POCD), lupus eritamatoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, 40 Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, ataxias cerebelosas neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, demencia de Parkinson, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de demencia, demencia pugilística, demencia de lóbulo frontal y vascular, deterioro cognitivo, deterioro del aprendizaje, lesiones en los ojos, enfermedades de los ojos, trastornos en los ojos, glaucoma, retinopatía, degeneración macular, lesiones de cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma de 45 cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia que resulta de paro cardiaco o apoplejía o trasplantes u operaciones relacionados con derivaciones, convulsiones, convulsiones epilépticas, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica, lesión del oído interno, lesión del oído interno en acúfeno, acúfeno, lesión del oído interno inducido por fármaco o sonido, acúfeno por fármaco o sonido, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, 50 discinesias, discinesia en enfermedad de Huntington, discinesias inducidas por fármaco, discinesias inducidas por neurolépticos, discinesias inducidas por haloperidol, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, corea, corea de Huntington, atetosis, distonia, estereotipia, balismo, discinesias tardías, trastorno de tics, tortícolis espasmódica, blefaroespasmo, distonia focal y generalizada, nistagmo, ataxias cerebelosas hereditarias, degeneración corticobasal, temblor, temblor esencial, abuso, adición, adición a nicotina, abuso de nicotina, adición a alcohol, 55

abuso de alcohol, adición a opio, abuso de opio, adición a cocaína, abuso de cocaína, adición a anfetamina, abuso de anfetamina, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADS), síndrome de las piernas inquietas (RLS), hiperactividad en los niños, autismo, demencia, demencia en enfermedad de Alzheimer, demencia en síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia 5 relacionada con infecciones por VIH, encefalopatía por VIH-1, encefalopatía por SIDA, complejo de demencia por SIDA, demencia relacionada con SIDA, trastorno depresivo mayor, depresión mayor, depresión, depresión que resulta de infección por virus Borna, depresión mayor que resulta de infección por virus Borna, trastorno maniaco- depresivo bipolar, tolerancia a fármaco, tolerancia a fármaco para opioides, trastornos del movimiento, síndrome X frágil, síndrome del intestino irritable (IBS), migraña, esclerosis múltiple (MS), espasmos musculares, dolor, dolor 10 crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor relacionado con artritis reumatoide, alodinia, hiperalgesia, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, trastorno por estrés postraumático (PTSD), esquizofrenia, síntomas cognitivos o positivos o negativos de esquizofrenia, espasticidad, síndrome de Tourette, incontinencia urinaria, vómitos, afecciones pruriginosas, prurito, trastornos del sueño, trastornos de micción, trastorno neuromuscular en el tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), 15 disfunción gastrointestinal, enfermedad del esfínter esofágico inferior (LES), trastornos gastrointestinales funcionales, dispepsia, regurgitación, infección de las vías respiratorias, bulimia nerviosa, laringitis crónica, asma, asma relacionada con reflujo, enfermedad del pulmón, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, obesidad mórbida, adición al alimento, trastornos por atracón, agorafobia, trastorno por ansiedad generalizado, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático, fobia social, 20 trastornos fóbicos, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno sicótico inducido por sustancias, o delirio.

También se administran los moduladores negativos o positivos mGluR5 para proporcionar inhibición del crecimiento celular de tumor, migración, invasión, adhesión y toxicidad en los tejidos periféricos, sistema nervioso periférico y SNC. Se pueden administrar los moduladores de MGluR5 para proporcionar intervención terapéutica en 25 neoplasia, hiperplasia, displasia, cáncer, carcinoma, sarcoma, cáncer oral, carcinoma epidermoide (SCC), carcinoma epidermoide oral (SCC), carcinoma broncopulmonar, adenocarcinoma de pulmón, cáncer... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de pirazolo- pirimidina de la fórmula (I)

en donde

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O, 5

por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; 10

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R4 y R5 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; 15

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo;

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, 20 trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di-alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, 25 alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril-alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil- alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, 30 heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7- carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-35

alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril- alquilaminocarbonilo C1-6, aril-alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril- 5 alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, heterociclil-cicloalquilo C3-7- aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino-carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, 10 heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6 o arilsulfonilamino; y

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o 15 heteroarilsulfonilo;

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos de los mismos.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y2 denota CR10 e Y3 denota CR11 o en donde Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C = CR11.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde Y2 e Y3 juntos 20 denotan un grupo R10C= CR11 y en donde Y1 es un grupo CR11, NR12, S o O.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde uno de los grupos Y1, Y2 e Y3 denota un grupo CR10 y uno de los grupos Y1, Y2 e Y3 denota un grupo CR” en donde uno de los dos radicales R10 y R11 representa hidrógeno y el otro representa un grupo de halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6. 25

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; y R6 y R7 representan hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 representan metilo o etilo y R3 representan hidrógeno y que tiene por lo menos un átomo de carbono quiral. 30

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y1 representa O, S o NH.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo o trifluorometilo; R6 y R7 representan hidrógeno o metilo y R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, flúor, bromo, trifluorometilo o 35 fenilo.

9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos:

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 40

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazoto [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona 45

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona 5

(6- Cloro- pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona

6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 10

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Broma-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3,4-trimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 20

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,3-difluoro-4- metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin-5- il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-2-trifluorometil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2- c] piridin-5- il)- 25 metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona 30

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-S-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirrolo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona 5

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (8-metil-5,8-dihidro-6H-[1,7] naftiridin-7-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,7] naftiridin-2-il)- metanona

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pynmidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftyndin-2-il)- metanona

(6-Clora-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-3,4-dihidra-1H-[2,6] naftiridin-2-il)- metanona 10

5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoazolo[4,5-c] piridina

5-[(6-Bromopirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)carbonil] -3-fenil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [4,5-c] piridina;

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (3,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-etil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

6-Cloro-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina; 20

6-Cloro-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

6-Bromo-2-[(4-metil-6,7-dihidrofuro [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

6-Bromo-2-[(2,3,4-trimetil-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5 (4H)-il)carbonil] pirazolo [1,5-a] pirimidina;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Broma-pirazolo [1,5-a] pirinfdin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 25

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6- Cloro- pirazolo [1,5- a] pirinfdin- 2- il)- (4- trifluorometil- 6,7- dihidro-4H- tieno [3,2- c] piridin- 5- il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (6-metil-6,7- dihidro-4H-tieno [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona; 30

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-furo [3,2-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2-fluoro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirinidin-2-il)- (2-cloro-4-metil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona; 5

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (2,4-dimetil-6,7-dihidro-4H-oxazolo [4,5-c] piridin-5-il)- metanona;

(6- Bromo- pirazolo [1,5- a] pirimidin- 2- il)- (2- metoxi- 4- metil- 6,7- dihidro- 4H- oxazolo [4,5- c] piridin- 5- il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidm-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona; 10

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1-metil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Bromo-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,5,5-trimetil-1,3,4,5-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona; 15

(6-Cloro-pirazolo [1,5-a] pirimidin-2-il)- (1,7,7-trimetil-1,3,4,7-tetrahidro- [2]pirindin-2-il)- metanona;

y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y que tiene la siguiente fórmula (IA),

20

en donde

Y1 representa NH, S, o O;

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo; 25

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno o alquilo C1-6, amino, hidroxi, halógeno o trifluorometilo y

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

y los isómeros ópticos, polimorfos y sales de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos. 5

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde R2, R3, R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o metilo; y R6 y R7 representan hidrógeno; y R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C1-6.

12. Un compuesto de la fórmula (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico y sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato y polimorfo del mismo para uso como un medicamento. 10

13. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo para la preparación de un medicamento.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de: enfermedad de Alzheimer, 15 síndrome/enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (BSE), infecciones relacionadas con priones, enfermedades que involucran disfunción de mitocondria, enfermedades que involucran β-amiloide y/o tauopatía, síndrome de Down, encefalopatía hepática, enfermedad de Huntington, enfermedades neuronales motrices, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto cerebelosa, déficit cognitivo post- operativo (POCD), lupus eritamatoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome de 20 Sjogren, Lipofuscinosis Ceroideas Neuronales, ataxias cerebelosas neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, demencia de Parkinson, deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de deterioro cognitivo leve, déficits cognitivos en varias formas de demencia, demencia pugilística, demencia de lóbulo frontal y vascular, deterioro cognitivo, deterioro del aprendizaje, lesiones en los ojos, enfermedades en los ojos, trastornos en los ojos, glaucoma, retinopatía, degeneración macular, lesiones de cabeza, cerebro o de 25 la médula espinal, trauma de cabeza, cerebro o de la médula espinal, trauma, hipoglucemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia que resulta de paro cardiaco o apoplejía o operaciones o trasplantes relacionados con bypass, convulsiones, convulsiones epilépticas, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica, lesión del oído interno, lesión del oído interno en acúfeno, acúfeno, lesión del oído interno inducido por fármaco o sonido, acúfeno por fármaco o sonido, discinesias inducidas por 1-dopa, 30 discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias, discinesia en enfermedad de Huntington, discinesias inducidas por fármaco, discinesias inducidas por neurolépticos, discinesias inducidas por haloperidol, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, corea, corea de Huntington, atetosis, distonia, estereotipia, balismo, discinesias tardías, trastorno de tics, tortícolis espasmódica, blefaroespasmo, distonia focal y generalizada, nistagmo, ataxias cerebelosas hereditarias, 35 degeneración corticobasal, temblor, temblor esencial, abuso, adición, adición de nicotina, abuso de nicotina, adición a alcohol, abuso de alcohol, adición a opio, abuso de opio, adición a cocaína, abuso de cocaína, adición a anfetamina, abuso de anfetamina, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), síndrome de déficit de atención (ADS), síndrome de las piernas inquietas (RLS), hiperactividad en 40 los niños, autismo, demencia, demencia en enfermedad de Alzheimer, demencia en síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia relacionada con infecciones por VIH, encefalopatía por VIH-1, encefalopatía por SIDA, SIDA demencia compleja, demencia relacionada con SIDA, trastorno depresivo mayor, depresión mayor, depresión, depresión que resulta de infección por virus Borna, depresión mayor que resulta de infección por virus Borna, trastorno maniaco- depresivo bipolar, tolerancia a 45 fármaco, tolerancia a fármaco para opioides, trastornos de movimiento, síndrome X frágil, síndrome del intestino irritable (IBS), migraña, esclerosis múltiple (MS), espasmos musculares, dolor, dolor crónico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor relacionado con artritis reumatoide, alodinia, hiperalgesia, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, trastorno por estrés postraumático (PTSD), esquizofrenia, síntomas cognitivos positivos o negativos de esquizofrenia, espasticidad, síndrome 50 de Tourette, incontinencia urinaria, vómitos, afecciones pruriginosas, prurito, trastornos del sueño, trastornos de micción, trastorno neuromuscular en el tracto urinario inferior, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), disfunción gastrointestinal, enfermedad del esfínter esofágico inferior (LES), trastornos gastrointestinales funcionales, dispepsia, regurgitación, infección de las vías respiratorias, bulimia nerviosa, laringitis crónica, asma, asma relacionada con reflujo, enfermedad del pulmón, trastornos 55 alimenticios, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, obesidad mórbida adición al alimento, trastornos por atracón, agorafobia, trastorno por ansiedad generalizado, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático, fobia social, trastornos fóbicos, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno

esquizofreniforme, trastorno sicótico inducido por sustancias, o delirio; inhibición de crecimiento celular de tumor, migración, invasión, adhesión y toxicidad en los tejidos periféricos, sistema nervioso periférico y SNC; neoplasia, hiperplasia, displasia, cáncer, carcinoma, sarcoma, cáncer oral, carcinoma epidermoide (SCC), carcinoma epidermoide oral (SCC), carcinoma broncopulmonar, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de colon, carcinoma colorectal, 5 rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de un tejido nervioso, glioma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de células de la piel, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epitelial, linfoma, mieloma, enfermedad de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia, timoma, y otros tumores.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente 10 aceptable, hidrato, solvato, y polimorfo del mismo para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o enfermedad de las siguientes: dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático diabético (DNP), dolor por cáncer, dolor relacionado con artritis reumatoide, dolor inflamatorio, discinesias inducidas por 1-dopa, discinesias inducidas por dopaminomiméticos, discinesias inducidas por 1-dopa en terapia de enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por dopaminomiméticos en terapia de 15 enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, enfermedad de Parkinson, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, trastornos de ansiedad y pánico, trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno por ansiedad generalizado, trastorno por ansiedad inducido por sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos por atracón, corea de Huntington, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, síntomas positivos y negativos de esquizofrenia, deterioro cognitivo, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo 20 gastroesofágico (GERD), migraña, síndrome del intestino irritable (IBS), o para mejora cognitiva y/o neuroprotección.

16. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, junto con uno o más excipientes 25 farmacéuticamente aceptables.

17. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos ingredientes activos diferentes, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, y que contiene por lo menos un antagonista de NMDA, junto con uno o más excipientes 30 farmacéuticamente aceptables.

18. Un proceso para la síntesis de un compuesto seleccionado de aquellos de la fórmula (I)

en donde

Y1, Y2 e Y3 son independientemente CR10, CR11, CR10R11, NR12, S o O, 35

por lo cual por lo menos uno de Y1, Y2 e Y3 denota CR10;

o Y1 e Y2 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

o Y2 e Y3 juntos denotan un grupo R10C=N; R10C=CR11; R10R11C-C(=O) o R12N-(C=O);

R1 representa cloro o bromo;

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; 40

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo; o

R2 y R3 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo

R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o trifluorometilo;

R6 y R7 junto con el átomo de carbono del anillo representan un grupo carbonilo; 5

R2 o R3 junto con R6 o R7 pueden formar un radical bivalente de tipo CH2-CH2 o CH2-O;

R10, R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquiloxi C3-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-7, di-cicloalquilamino C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilamino C3-7, 10 alquenilamino C2-6, alquinilamino C2-6, di- alquenilamino C2-6, di-alquinilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquenilamino C2-6, alquilo C1-6 -alquinilamino C2-6, alquenilo C2-6- cicloalquilamino C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilamino C3-7, alquenilo C2-6-alquinilamino C2-6 arilamino, diarilamino, aril- alquilamino C1-6, aril-alquenilamino C2-6, aril-alquinilamino C2-6, aril-cicloalquilamino C3-7, heteroarilamino, diheteroarilamino, heteroaril-alquilamino C1-6, heteroaril-alquenilamino C2-6, heteroaril-alquinilamino C2-6, heteroaril- 15 cicloalquilamino C3-7, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-alquilamino C1-6, heterociclil-alquenilamino C2-6, heterociclil-alquinilamino C2-6, heterociclil-cicloalquilamino C3-7, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acilo, aciloxi, acilamino, alcoxicarbonilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-carbonilo, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquiniloxicarbonilo C2-6, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, 20 cicloalquilaminocarbonilo C3-7, di-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquilo C1-6 -cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo C2-6, di-alquenilaminocarbonilo C2-6, di-alquinilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 -alquenilaminocarbonilo C2-6, alquilo C1-6 - alquinilo C2-6-aminocarbonilo, alquenilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquinilo C2-6-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, alquenilo C2-6-alquinilaminocarbonilo C2-6, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aril-alquilaminocarbonilo 25 C1-6, aril- alquenilaminocarbonilo C2-6, aril-alquinilaminocarbonilo C2-6, aril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7 heteroarilaminocarbonilo, diheteroarilaminocarbonilo, heterowyl-alquilaminocarbonilo C1-6, heteroaril-alquenilaminocarbonilo C2-6, heteroaril- alquinilaminocarbonilo C2-6, heteroaril-cicloalquilaminocarbonilo C3-7, heteroarilarilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, diheterociclilamino-carbonilo, heterociclil-alquilaminocarbonilo C1-6, heterociclil- alquenilamino C2-6-carbonilo, heterociclil-alquinilaminocarbonilo C2-6, 30 heterociclil-cicloalquilo C3-7-aminocarbonilo, heterociclilarilaminocarbonilo, heterociclilheteroarilamino-carbonilo, alquilsulfinilo C1-6, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquenilsulfinilo C2-6, alquinilsulfinilo C2-6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo C1-6, cicloalquilsulfonilo C3-7, alquenilsulfonilo C2-6, alquinilsulfonilo C2-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilamino C1-6, o arilsulfonilamino; y 35

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino C1-6-carbonilo, di-alquilaminocarbonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo;

e isómeros ópticos, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos, en donde un compuesto de la fórmula (II) 40

se suspende en una mezcla de etanol y agua y se trata con ácido clorhídrico, seguido por reacción con H2NNHCOOCH3 para producir un compuesto de la fórmula (III)

que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (IV)

para producir un compuesto de la fórmula (V)

que se hidroliza bajo condiciones ácidas para producir un compuesto de la fórmula (VI) 5

que se trata con una amina de la fórmula (VII)

en la presencia de un agente de condensación, para producir un compuesto de la Fórmula (I), que se convierte, si se desea, a una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o polimorfo. 10