PELLETS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA QUE COMPRENDEN UN MATERIAL TIPO CERA.

Una composición que comprende: (a) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 90% de un ingrediente activo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de aceite vegetal hidrogenado; y (c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de un agente esferonizante, donde el agente esferonizante es una combinación de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado; en la que (i) la composición está en forma de pellets, (ii) la composición tiene una velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo medida por el método estándar de canasta USP de como mucho aproximadamente un 90% del ingrediente activo liberado después de 2 horas y (iii) la velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo no requiere la presencia de un recubrimiento de barrera de liberación sostenida sobre los pellets

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención [0001] Esta invención se refiere a composiciones y formas de dosificación de liberación sostenida y a procedimientos de preparación y uso de dichas composiciones y formas de dosificación.

Descripción de la Técnica Relacionada [0002] Habitualmente, las formas de dosificación farmacéuticas orales vienen en formas unitarias de dosificación individual tales como comprimidos o cápsulas. Cada unidad de comprimido o cápsula contiene una cantidad fija de un ingrediente activo. [0003] Muchos ingredientes activos requieren una cinética de liberación específica

o una liberación prolongada. En tales casos, se hace uso de las denominadas formulaciones de liberación controlada o sostenida. La expresión “liberación sostenida” también se usa con frecuencia para formulaciones que muestran una liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Se han introducido formulaciones de liberación controlada para ingredientes activos que requieren un patrón de liberación específico tal como una liberación constante durante un periodo de tiempo determinado, es decir, una liberación de un principio activo que minimice picos y caídas. Actualmente están disponibles diversas formulaciones de liberación controlada que evitan una sobredosificación o subdosificación temporal del ingrediente activo. Se han desarrollado formulaciones de liberación sostenida en las que la liberación del ingrediente activo se prolonga de alguna forma para mantener la actividad terapéutica durante un periodo tiempo más prolongado. Las expresiones “liberación sostenida” y “liberación controlada” son frecuentemente intercambiables. [0004] Típicamente, se aplican formulaciones de liberación sostenida a fármacos que tienen una semivida corta o para ingredientes activos que requieren niveles en plasma sanguíneo activos durante periodos de tiempo prolongados. En el último caso, pueden evitarse dosificaciones diarias múltiples tales como regímenes b.i.d.,

t.i.d. o q.i.d. que con frecuencia conducen a problemas causados por la falta de cumplimiento del paciente. Las formulaciones de liberación sostenida se aplican más preferiblemente a pacientes con medicación crónica en los que una administración es suficiente para mantener niveles en plasma sanguíneo activos durante periodos más prolongados, tales como de varios días o incluso semanas. [0005] Es conveniente el uso de formas de dosificación de comprimidos y cápsulas, pero experimentan limitaciones en la administración de un fármaco que (1) requiera una dosis muy elevada para su beneficio terapéutico, (2) sea para pacientes que no tomen voluntariamente comprimidos/cápsulas o (3) sean para aquellos con dificultades de deglución. [0006] Por ejemplo, un comprimido que contiene hasta 0,75-1 gramo de un ingrediente activo junto con otros ingredientes inactivos necesarios para formar los comprimidos con frecuencia termina con una masa bastante voluminosa con un peso total de hasta 1,5-2 gramos. Cualquier aumento adicional en la dosis activa (por ejemplo, más de 1 g) haría que el comprimido fuera demasiado grande para tragarlo. El tamaño de una cápsula que contiene el mismo peso puede ser incluso mayor debido a que el contenido de la cápsula habitualmente no se comprime como un comprimido. [0007] Una forma de dosificación oral de liberación sostenida está destinada a administrar un fármaco en una unidad para una duración terapéutica prolongada, tal como de , 1, 2 o incluso 3 días. Con frecuencia, una formulación de liberación sostenida no es factible como comprimido o cápsula debido a su tamaño inaceptablemente grande. Por ejemplo, para un fármaco que se administra 3 veces al día a 500 mg cada vez en una formulación de liberación no sostenida, una dosis una vez al día (es decir, 1500 mg) daría como resultado un comprimido voluminoso con un peso total superior a 2-3 gramos. Dicho comprimido voluminoso sería muy difícil de tragar por un sujeto humano o animal. [0008] Es difícil administrar comprimidos o cápsulas a animales tales como caballos, gatos o perros porque no toman comprimidos o cápsulas voluntariamente, e introducirles a la fuerza un comprimido o cápsula puede ser muy incómodo. De forma similar, a algunos pacientes humanos no les gusta o son incapaces de tragar comprimidos o cápsulas, especialmente las grandes. [0009] Son de una utilidad particular formulaciones multiparticuladas para superar los defectos mencionados anteriormente asociados con formulaciones de comprimidos o cápsulas. [0010] Los multiparticulados son formas de dosificación bien conocidas que comprenden una multiplicidad de partículas que contienen fármaco cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil deseada de un fármaco. Una forma de dosificación multiparticulada puede prepararse con una sustancia farmacológica pura o formularse con otros ingredientes con un tamaño de partícula típico de 1-2 mm o menos. Cuando se toman por vía oral, los multiparticulados generalmente se dispersan libremente en el tracto gastrointestinal, abandonan relativamente rápido y de forma reproducible el estómago y maximizan su absorción. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989). [0011] Una formulación multiparticulada puede estar representada por otros términos tales como polvos, gránulos, pellets, microesferas, miniesferas, perlas microencapsuladas, sobrecitos, etc. Debido a que para cada dosis se proporcionan múltiples unidades de partículas, se usa la expresión forma de dosificación multiunitaria. [0012] Una formulación multiparticulada puede dosificarse como (1) polvo seco que se pone en la boca y se traga con líquido, (2) dispersado en un líquido y después tragado, o (3) puesto en una cápsula. Para el 1º y 2º métodos de administración, pueden administrarse grandes cantidades de partículas. Por ejemplo, pueden suspenderse 5-10 gramos de pellets esféricos en agua y tragarse fácilmente por un paciente humano. Para animales tales como caballos, una formulación multiparticulada puede mezclarse fácilmente con pienso y consumirse por el animal voluntariamente. Además, a diferencia de los seres humanos, los animales habitualmente se dosifican basándose el peso corporal. Los animales tienen una tremenda variabilidad en pesos corporales. Por ejemplo, los perros pueden tener pesos corporales que varían de 2 kg a 50 kg, requiriendo que la forma de dosificación se administre en cantidades muy específicas ajustadas de acuerdo con el peso corporal del paciente. En tales casos, una formulación multiparticulada es de utilidad particular porque su dosis puede ajustarse fácilmente pesando o midiendo en volumen o contando el número de pellets para dar un amplio intervalo de variación de dosis, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg (1 pellet) a 100 g

(10.000 pellets). [0013] Numerosos ingredientes activos requieren cinéticas de liberación sostenida

o una liberación prolongada, tal como dos veces al día, preferiblemente una vez al día, o aún más preferiblemente una vez cada 2-3 días. En tales casos, se hace uso de las denominadas formulaciones multiparticuladas de liberación sostenida.

Debido a la tolerancia de un alto volumen de dosificación, una formulación multiparticulada de liberación sostenida es particularmente útil para fármacos que se administran a una alta dosis, por ejemplo, más de 1000 mg por dosis. [0014] A diferencia de los comprimidos en los que puede obtenerse una liberación sostenida mediante un sistema de matriz y/o recubrimiento, las formulaciones multiparticuladas de liberación sostenida conocidas dependen casi exclusivamente de un sistema de recubrimiento para proporcionar una barrera para la liberación de fármaco, es decir, “recubrimiento de liberación sostenida”. Esto se debe al área superficial enormemente aumentada de un pellet pequeño de 1-2 mm de diámetro en comparación con un comprimido. Por ejemplo, un comprimido en forma de disco de 10 mm de diámetro y 5 mm de espesor contiene el mismo volumen que 750 esferas de 1 mm de diámetro. Dada la misma densidad, las 750 esferas combinadas tienen 30 veces el área superficial del comprimido del mismo peso. De acuerdo con la ecuación de Noyes-Whitney que se desarrolló por Noyes y Whitney en 1897:

- dM/dt = KA(Cs – C) donde -dM/dt es la velocidad de disolución farmacológica de un fármaco de una matriz, K es la constante de difusión, A es el área superficial y (Cs – C) es la concentración diferencial entre la capa superficial no agitada adyacente a una masa sólida y el volumen del medio de disolución....

1. Una composición que comprende:

(a) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 90% de un ingrediente activo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de aceite vegetal hidrogenado; y

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de un agente esferonizante, donde el agente esferonizante es una combinación de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado;

en la que (i) la composición está en forma de pellets, (ii) la composición tiene una velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo medida por el método estándar de canasta USP de como mucho aproximadamente un 90% del ingrediente activo liberado después de 2 horas y (iii) la velocidad de disolución in vitro del ingrediente activo no requiere la presencia de un recubrimiento de barrera de liberación sostenida sobre los pellets.

2. La composición de la reivindicación 1, en la cual los pellets son esféricos.

3. La composición de la reivindicación 2, en la cual los pellets no son esféricos.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% del ingrediente activo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado; y

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% del agente esferonizante.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 75% del ingrediente activo;

(b) de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado; y

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% del agente

esferonizante.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 65% del ingrediente activo;

(b) de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado; y

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% del agente esferonizante.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además uno o más ingredientes inactivos.

8. La composición de la reivindicación 7, en la cual el ingrediente inactivo es un aglutinante, antioxidante o colorante.

9. La composición de la reivindicación 7 o de la reivindicación 8, en la cual el uno o más ingredientes inactivos están presentes a la concentración total de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5,0% basándose en el peso de pellet.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la cual el ingrediente activo es un analgésico, un suplemento dietético, un agente antiviral, un agente antiinfeccioso, un antiácido, un fármaco de alta dosis, un regulador del crecimiento de insectos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% de un analgésico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite de semilla de algodón hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

12. La composición de la reivindicación 11, en la cual el analgésico se seleccionado del grupo que consiste en paracetamol, agentes analgésicos de acción central, narcóticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y salicilatos.

13. La composición de la reivindicación 12, en la cual el analgésico es tramadol

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% de un suplemento dietético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 20% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

15. La composición de la reivindicación 14, en la cual el suplemento dietético se selecciona del grupo que consiste en vitaminas, minerales, plantas medicinales, proteínas y aminoácidos.

16. La composición de la reivindicación 14, en la cual el suplemento dietético es glucosamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

17. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% de un agente antiviral o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

18. La composición de la reivindicación 17, en la cual el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en abacavir, aciclovir, foscarnet, ganciclovir, lammivudina, nelfinavir, ritonavir, valaciclovir y zidovudina o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o derivado del mismo.

19. La composición de la reivindicación 18, en la cual el agente antiviral es aciclovir, valaciclovir o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o derivado de los mismos.

20. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% de un agente antiinfeccioso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

21. La composición de la reivindicación 20, en la cual el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en antibióticos -lactámicos, aminoglucósidos, cefalosporinas, macrólidos, cetólidos, penicilinas, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas, cicloserina, vancomicina, linezolid, oxazolidinona, pirimetamina, atovaquona, tigeciclina, glicilciclinas, antifúngicos, agentes antimaláricos, leprostáticos, agentes antituberculosos y antiparasitarios.

22. La composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la cual el agente antiinfeccioso es azitromicina, claritromicina, roxitromicina, eritromicina, telitromicina, ciprofloxacina, una combinación de amoxicilina y clavulanato potásico

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o derivado del mismo.

23. La composición de la reivindicación 10, en la cual el ingrediente activo es un antiácido.

24. La composición de la reivindicación 23, en la cual el antiácido se selecciona del grupo que consiste en antiácidos de calcio, antiácidos de aluminio, antiácidos de magnesio, antiácidos de sodio, antiácidos de potasio y combinaciones de los mismos.

25. La composición de la reivindicación 23, en la cual el antiácido es una combinación de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio a una proporción en peso de aproximadamente 1:3, 1:2, 1:1, 2:1 ó 3:1.

26. La composición de la reivindicación 24, en la cual el antiácido de sodio es fosfato sódico tribásico.

27. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 90% de un fármaco de alta dosis;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de aceite vegetal hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

28. La composición de la reivindicación 27, en la cual el fármaco de alta dosis es fenbendazol, albendazol, febantel, carprofeno, ketoprofeno, diclofenaco, morfina, meperidina, buprenorfina, butorfanol, metronidazol, bromuro potásico, gabapentina zileutón, sucralfato, metformina, glipizida, nabumetona, niacina, procainamida, tolmetina sódica, trisalicilato de colina y magnesio, guaifenesina, eprosartán mesilato, etodolaco, acarbosa, ursodiol, polieno fosfatidilcolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

29. La composición de la reivindicación 10, que comprende:

(a) de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85% de un regulador del crecimiento de insectos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de aceite vegetal

hidrogenado;

(c) de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 30% de celulosa microcristalina; y

(d) de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% de almidón pregelatinizado.

30. La composición de la reivindicación 29, en el que el IGR es metopreno, kinopreno, hidropreno, diflubenzurón o piriproxifeno.

31. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la cual los pellets están recubiertos.

32. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la cual la composición tiene una velocidad de disolución in vitro medida por el método estándar de canasta USP de:

aproximadamente un 10% a aproximadamente un 60% del ingrediente activo liberado después de 1 hora; aproximadamente un 20% a aproximadamente un 70% del ingrediente activo liberado después de 2 horas; aproximadamente un 30% a aproximadamente un 80% del ingrediente activo liberado después de 4 horas; aproximadamente un 40% a aproximadamente un 90% de la liberación de ingrediente activo después de 8 horas; y aproximadamente un 50% a aproximadamente un 100% de la liberación de ingrediente activo después de 12 horas.

33. La composición de la reivindicación 2, o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 32 cuando dependen de la reivindicación 2, en la cual el diámetro promedio de los pellets esféricos es de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 1,5 mm.

34. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, que comprende además un alcohol graso, éster de ácido grado saturado o insaturado, un glicérido de ácido graso saturado o insaturado, grasa hidrogenada o colesterol.

35. Una forma de dosificación que comprende la composición de cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 34 y un ingrediente inactivo seleccionado del grupo que consiste en saporíferos, agentes de suspensión, agentes antiapelmazantes, cargas, edulcorantes y lubricantes, en la cual la forma de dosificación se envasa en un frasco, paquete, bolsa, sobrecito o cápsula.

36. La forma de dosificación de la reivindicación 35, en la cual la forma de dosificación comprende además agua y está en forma de una suspensión oral.

37. La forma de dosificación de la reivindicación 35 o de la reivindicación 36, en la cual la forma de dosificación, tras su administración oral a un paciente que lo necesite, proporciona una concentración plasmática del agente activo a, o por encima de, su concentración mínima eficaz durante al menos aproximadamente 12 horas.

38. La forma de dosificación de la reivindicación 35 o de la reivindicación 36, en la cual la forma de dosificación, tras su administración oral a un paciente que lo necesite, proporciona una concentración plasmática del agente activo a, o por encima de, su concentración mínima eficaz durante un periodo de tiempo que es al menos aproximadamente 2 veces el de una formulación de liberación inmediata administrada a una dosis convencional.

39. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en la cual la forma de dosificación es adecuada para su administración a un paciente que lo necesite una o dos veces al día.

40. Un método para preparar una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, que comprende:

(a) preparar una mezcla del ingrediente activo, el aceite vegetal hidrogenado, el agente esferonizante y un líquido;

(b) extruir dicha mezcla para obtener un extruido;

(c) esferonizar el extruido para formar pellets esféricos o fragmentar el extruido para formar pellets no esféricos;

(d) secar los pellets esféricos; y

(e) calentar los pellets secos a una temperatura superior al punto de fusión del agente tipo cera.

41. El método de la reivindicación 40, en el que el líquido es agua, propilenglicol, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.

42. Pellets esféricos o no esféricos producidos de acuerdo con el método de la reivindicación 40 o de la reivindicación 41.

43. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-13 para su uso en un método para reducir el dolor, comprendiendo el método administrar la composición por vía oral a un paciente que lo necesite.

44. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-16 para su uso en un método para tratar o prevenir una deficiencia dietética, comprendiendo el método administrar la composición por vía oral a un paciente que lo necesite.

45. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19 para su uso en un método tratar o prevenir una infección vírica, comprendiendo el método administrar la composición por vía oral a un paciente que lo necesite.

46. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-22 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección bacteriana, comprendiendo el método administrar la composición por vía oral a un paciente que lo necesite.

47. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-26 para su uso en un método para tratar una úlcera o trastorno gastrointestinal, comprendiendo el método administrar la composición por vía oral a un paciente que lo necesite.

48. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 47, que es una mezcla de una composición de la reivindicación 25 y una composición de la reivindicación 26.

49. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 48, en la cual

la proporción del peso total de hidróxido de aluminio y magnesio respecto al peso de fosfato sódico tribásico en la mezcla es de aproximadamente 9:1.

50. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28 o la reivindicación 30 para su uso en un método para tratar o prevenir una infestación por parásitos o por plagas, comprendiendo el método administrar la administración por vía oral a un paciente que lo necesite.