MÉTODOS PARA USAR COMPOSICIONES DE AMINOPIRIDINA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA.

Métodos para usar composiciones de aminopiridina de liberación sostenida ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una forma de dosificación oral de liberación sostenida de una composición farmacéutica de aminopiridina que puede usarse para tratar a personas afectadas con trastornos neurológicos en donde dicha composición farmacéutica maximiza el efecto terapéutico minimizando los efectos secundarios adversos. La forma de dosificación oral de liberación sostenida de la invención presente puede ser utilizada para el tratamiento de trastornos neurológicos, como la esclerosis múltiple, lesiones de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer y ALS. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica degenerativa e inflamatoria que afecta al sistema nervioso central, concretamente a la envoltura de mielina. La condición de EM implica desmielinización de las fibras nerviosas lo que ocasiona "el cortocircuito" de los impulsos nerviosos, y de esta manera lentifica o bloquea la transmisión a lo largo de las fibras nerviosas, con síntomas de incapacidad asociados. Las alternativas de tratamiento para promover la transmisión a lo largo de los nervios afectados hasta el momento han sido limitadas. Los bloqueadores de los canales de potasio son una clase de compuestos que se ha encontrado que mejoran la conducción de los impulsos nerviosos. Como resultado, se han convertido en el foco de atención en el tratamiento sintomático de la lesión de la médula espinal, EM y la enfermedad de Alzheimer. Una subclase de bloqueadores de los canales de potasio, las aminopiridinas se ha mostrado prometedora en el tratamiento de enfermedades neurológicas. La 4-aminopiridina (4-AP), una monoaminopiridina conocida como fampridina, se ha encontrado que reduce el flujo de potasio en la transmisión del impulso nervioso y, por tanto, muestra eficacia para restaurar la conducción en los nervios desmielinizados y bloqueados. Los primeros estudios de monoaminopiridinas se realizaron utilizando una composición por vía intravenosa, que comprendía 4-AP. Esto fue seguido por el desarrollo de una composición de liberación inmediata (IR) para administración oral de 4-AP, conocida comúnmente como fampridina. La composición de IR consistía en polvo de 4 AP en una cápsula de gelatina y producía rápido el pico de la concentración del plasma poco después de la dosificación con un tiempo de concentración máxima de alrededor de 1 hora y una semivida en plasma de aproximadamente 3,5 horas. La liberación rápida y corta semivida de la fampridina hace difícil mantener concentraciones en plasma eficaces sin producir picos altos después de cada dosificación que pueden causar efectos secundarios indeseables como convulsiones y temblores. Grabaciones electrofisiológicas de médula espinal aislada han demostrado la insuficiencia crónica de conducción del potencial de acción en los axones mielinizados supervivientes, tras una lesión de contusión contundente (Blight, A.R., "Axonal phisiology of chronic spinal cord injury in the cat: intracelular recording in vitro", Neuroscience. 10:1471-1486 (1983b). Algo de este bloqueo de conducción pueden superarse, a nivel de fibras nerviosas singulares, mediante el uso de 4-aminopiridina (4-AP) (Blight, A.R., "Effect of 4-aminopyridine on axonal conductionblock in chronic spinal cord injury", Brain Res Bull. 22: 47-52 (1989). La inyección intravenosa de este compuesto en animales con lesión medular experimental o natural produce mejoras significativas en la electrofisiología (Blight, A.R. and Gruner, J.A., "Augmentation by 4-aminopyridine of vestibulospinal free fall responses in chronic spinal injured cats,J. Neurol. Sci. 82:145-159, (1987) y en la función de comportamiento (Blight, A.R., "The effects of 4aminopyridine on neurological deficits in chronic cases of traumatic spinal cord injury in dogs: a phase I clinical trial, J. Neurotrauma., 8:103-119 (1991). Un estudio inicial en pacientes con lesiones de la médula espinal fue organizado por el Dr. Keith Hayes e indicó potencial para un beneficio terapéutico, en su mayoría a nivel electrofisiológico, combinado con la falta de efectos secundarios graves (Hayes et al., "Effects of intravenous 4-aminopyridine on neurological function in chronic spinal cord injured patientes: preliminary observations," Proc. IBRO World Conf. Neurosci., p. 345 1991). Un reciente estudio de fampridina en pacientes con SCI incompleto crónico fue descrito en Clinical Neuropharmacology 2003: Keith C. Hayes; Patrick J. Potter; Robert R. Hansebout; Joanne M. Bugaresti; Jane T. C. Hsieh; Sera Nicosia; Mitchell A. Katz; Andrew R. Blight; Ron Cohen 26(4): 185-192. Schwid et al. Neurology 48:817-821, (1997) describe el uso de 4-AP en una composición de liberación sostenida para tratar pacientes de MS, pero encontró que las concentraciones en suero de al menos 60 ng/ml producían beneficio. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención» se refiere a una composición farmacéutica que contiene uno o más bloqueadores de los canales de potasio y que puede utilizarse en el tratamiento efectivo de la esclerosis múltiple. Las realizaciones de la presente invención están dirigidas a composiciones que incluyen una matriz y un bloqueador de los canales de potasio. Los bloqueadores de los canales de potasio incluirán aminopiridinas, por ejemplo, 4-aminopiridina, 3, 4diaminopiridina y similares, más preferentemente 4-aminopiridina. La composición proporciona la liberación sostenida de la aminopiridina de la matriz para mantener la concentración de la aminopiridina en plasma eficaz y segura. La aminopiridina dispersada en la matriz es capaz de proporcionar, después de la administración a un 2 ES 2 367 707 T3 paciente, un perfil de liberación deseado. La composición se puede utilizar para establecer en los pacientes que necesitan ese tratamiento, una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en el plasma sanguíneo durante un período de al menos unas 6 horas y preferiblemente hasta por lo menos unas 12 horas en el paciente con una administración de dos veces al día, mientras que evita los picos y valles excesivos en la concentración de la aminopiridina. La composición puede incluir una mono o di-aminopiridina, preferiblemente 4-AP o 3,4-DAP o una combinación de las mismas, homogéneamente dispersas en una matriz de polímero controladora de la velocidad, que incluye preferentemente un polímero hidrófilo como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La composición de la invención presente también puede incluir uno o más ingredientes activos adicionales y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden usarse para tratar varias enfermedades neurológicas, por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y ALS. En una realización, la invención presente es una composición farmacéutica estable que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una aminopiridina dispersa en una matriz que proporciona un perfil de liberación de la aminopiridina en el paciente que tiene una relación Cmax a C deseada. La composición se usa para establecer y/o mantener en un paciente una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina. Preferiblemente la aminopiridina en la composición se libera con el tiempo de manera que pueda conseguirse una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en el paciente con dos veces al día de la dosis de la composición. En una realización más preferida, se evitan los picos indeseables o cambio bruscos en la liberación de la aminopiridina. Otra realización de la invención presente es una formulación de dosificación oral, estable, de liberación sostenida de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una 4-aminopiridina dispersada en una matriz que proporciona un perfil de liberación de 4-aminopiridina en el plasma de la sangre del paciente que se extiende durante un período de al menos 6 horas, preferentemente al menos 8 horas, y más preferiblemente de al menos unas 12 horas. En otra realización, es una formulación de dosificación oral estable, de liberación sostenida de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una 4-aminopiridina dispersada en una matriz que proporciona una concentración en plasma terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina en el paciente que se extiende por unas 24 horas. Preferentemente, la formulación de dosificación oral de la composición es un comprimido único formado por compresión de la composición farmacéutica de la invención presente. En realizaciones preferidas, la formulación de dosificación oral incluye un comprimido de una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-aminopiridina dispersada en la matriz que incluye un polímero hidrófilo como HPMC. La forma de dosificación... [Seguir leyendo]

1. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para aumentar la velocidad de marcha de un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

2. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mejorar la fuerza muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

3. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mejorar el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que proporciona una Cavss (Cmedia en estado de equilibrio) de 15 ng/ml a 35 ng/ml.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha dosis terapéutica es al menos de 5 miligramos de aminopiridina.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha dosis terapéutica es de 10 a 15 miligramos de aminopiridina.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha dosis terapéutica es 10 miligramos de aminopiridina.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tratamiento de dosis estable es superior a dos semanas de duración.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha aminopiridina es una monoaminopiridina o una di-aminopiridina.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha aminopiridina es la 4aminopiridina.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición es para administración cada 12 horas.

12. El uso de aminopiridina en la fabricación de una composición de liberación sostenida para aumentar la velocidad de marcha de un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

13. El uso de aminopiridina en la fabricación de una composición de liberación sostenida para mejorar el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

14. El uso de aminopiridina en la fabricación de una composición de liberación sostenida para mejorar la fuerza muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable dos veces diario en una dosis terapéutica de 15 miligramos o menos de aminopiridina.

15. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que proporciona una Cavss de 15 ng/ml a 35 ng/ml.

16. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que dicha dosis terapéutica es al menos de 5 miligramos de aminopiridina.

17. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que dicha dosis terapéutica es de 10 a 15 miligramos de aminopiridina.

18. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que dicha dosis terapéutica es de 10 miligramos de aminopiridina.

19. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde dicho tratamiento de dosis estable es superior a dos semanas de duración.

20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde dicha aminopiridina es una monoaminopiridina o una di-aminopiridina.

21. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en donde dicha aminopiridina es la 4-aminopiridina.

22. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21, en donde dicha composición es para administrarse cada 12 horas.

23. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mantener una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable con una dosis terapéutica diaria de menos de 30 miligramos de aminopiridina; y en donde la composición de aminopiridina de liberación sostenida tiene una concentración

terapéuticamente eficaz para aumentar la velocidad de marcha de un paciente con esclerosis múltiple.

24. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mantener una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable con una dosis terapéutica diaria de menos de 30 miligramos de aminopiridina; y en donde la composición de aminopiridina de liberación sostenida tiene una concentración terapéuticamente eficaz para mejorar la fuerza muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple.

25. Una composición de aminopiridina de liberación sostenida para mantener una concentración terapéuticamente eficaz de la aminopiridina en un paciente con esclerosis múltiple, dicha composición debe administrarse como un tratamiento de dosis estable con una dosis terapéutica diaria de menos de 30 miligramos de aminopiridina; y en donde la composición de aminopiridina de liberación sostenida tiene una concentración terapéuticamente eficaz para mejorar el tono muscular de las extremidades inferiores en un paciente con esclerosis múltiple.

26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, para una administración de dos veces al día.

27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde dicho tratamiento de dosis estable20 es mayor de dos semanas de duración.

28. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde dicha aminopiridina es una monoaminopiridina o una di-aminopiridina.

29. La composición de la reivindicación 28, en donde dicha aminopiridina es la 4-aminopiridina.