METODO Y APARATO (110) PERFECCIONADOS PARA LA PRECIPITACION Y EL REVESTIMIENTO DE PARTICULAS QUE UTILIZAN ESTADOS DE FLUIDOS CASI CRITICOS O SUPERCRITICOS.

UNA DISPERSION (128) DE FLUIDOS QUE TIENE UNA FASE CONTINUA DISPERSANTE Y UNA SUSTANCIA PRECIPITABLE COMO MINIMO ENTRA EN CONTACTO CON UN ANTISOLVENTE (126) DE FLUIDO SUPERCRITICO (SCF), PARA GENERAR ONDAS SONICAS DE ANTISOLVENTE DE ALTA FRECUENCIA, DESCOMPONIENDO LA DISPERSION EN GOTAS MUY PEQUEÑAS. LAS CANTIDADES AUMENTADAS DE TRANSFERENCIA DE MASA ENTRE LAS GOTAS Y EL ANTISOLVENTE CAUSA LA PRECIPITACION DE PARTICULAS MUY PEQUEÑAS DEL ORDEN DE 0,1-10 MICRONES. EN PROCESOS DE REVESTIMIENTO, SE CREA UN FLUJO FLUIDIZADO TURBULENTO DE PARTICULAS NUCLEARES UTILIZANDO ANTISOLVENTE DE SCF EN UNA ZONA CERRADA. LA DISPERSION DEL FLUIDO QUE CONTIENE UN DISPERSANTE Y UNA SUSTANCIA PRECIPITABLE PERMITE QUE LAS PARTICULAS NUCLEARES ESTEN EN CONTACTO MUTUO EN DICHA ZONA EN ESTADOS CASI CRITICOS O SUPERCRITICOS. EL ANTISOLVENTE REDUCE EL DISPERSANTEY LA SUSTANCIA SE PRECIPITA SOBRE PARTICULAS FLUIDIZADAS

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método y a un aparato para la precipitación de partículas extremadamente pequeñas, en donde una dispersión de fluido que contiene una sustancia a precipitar se contacta con un antisolvente del tipo de fluido supercrítico (SCF) tal como dióxido de carbono en condiciones de temperatura y presión cercanas o iguales a las supercríticas para maximizar la formación de pequeñas partículas. La presente invención proporciona técnicas de pulverización en donde la velocidad de transferencia de masa en la interfaz se maximiza entre pequeñas gotitas de la dispersión y el antisolvente de manera que se generen partículas precipitadas que tengan un diámetro medio de alrededor de 0,1-10 µm. La presente invención también incluye técnicas de recubrimiento con fluido supercrítico en donde las partículas fluidizadas del núcleo se recubren con partículas precipitadas en una cámara de precipitación de antisolvente tipo SCF.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Un número de industrias ha experimentado una prolongada necesidad de micronización y nanonización de partículas. La necesidad de un aparato o método capaz de producir partículas submicrónicas y nanopartículas es particularmente pronunciada en el campo de la farmacéutica. Las técnicas convencionales practicadas actualmente para la reducción de tamaño de partículas adolecen de muchas desventajas. Estos métodos convencionales implican

o pulverización mecánica (aplastado, triturado y molido) o recristalización de las partículas de soluto a partir de soluciones líquidas. Las limitaciones de la pulverización mecánica para la reducción del tamaño de las partículas son la sensibilidad al choque, la degradación térmica del sólido debido a la generación de calor durante la pulverización mecánica, carencia de fragilidad de algunos sólidos (e. g. la mayoría de los polímeros) y la degradación química debido a exposición a la atmósfera.

La recristalización convencional de solutos a partir de soluciones líquidas explota la dependencia de la solubilidad de un compuesto con respecto a la temperatura y/o mezcla de la composición. Al cambiar la temperatura, o añadir antisolventes para retirar selectivamente el solvente en el cual está solubilizado el sólido, el material deseado puede precipitarse o cristalizarse a partir de la solución para formar partículas. La cristalización ya sea mediante evaporación del solvente o la extracción del solvente de un soluto usualmente requiere del uso de antisolventes orgánicos tóxicos, surfactantes y aceites, y produce partículas húmedas que requieren de secado posterior para retirar las trazas de residuos adsorbidos de solvente. El secado por congelación tiende a producir partículas con una distribución de tamaño amplia que requiere posterior secado. El secado mediante pulverización usualmente requiere la evaporación del solvente en una cámara de aire caliente fluidizado. Las altas temperaturas pueden degradar medicamentos y polímeros sensibles. La distribución monodispersa de tamaño de partículas con consistente estructura de los cristales y sus propiedades es también difícil de lograr utilizando las técnicas antes señaladas.

En la última década, han surgido procesos para la producción de partículas micrónicas y submicrónicas que utilizan un fluido supercrítico (i. e., un fluido cuya temperatura y presión son mayores que su temperatura crítica (Tc) y presión crítica (Pc)), o fluidos comprimidos en un estado líquido. Una característica de una sustancia por encima de su temperatura crítica es que ésta no puede condensarse independientemente de la presión ejercida. Es bien conocido que a temperaturas cercanas a las críticas, pueden ocurrir grandes variaciones en la densidad del fluido y las propiedades de transporte de similares al gas a similares al líquido a partir de cambios de presión relativamente moderados alrededor de la presión crítica (0,9-1,5 Pc). Mientras los líquidos son casi incomprimibles y tienen baja difusividad, los gases tienen mayor difusividad y bajo poder solvente. Puede hacerse que los fluidos supercríticos posean una combinación óptima de estas propiedades. La alta compresibilidad de fluidos supercríticos (lo que implica que puedan lograrse grandes cambios en la densidad del fluido con cambios relativamente pequeños en presión, haciendo el poder solvente altamente controlable) conjuntamente con su poder solvente similar al líquido y propiedades de transporte mejores que los líquidos (alta difusividad, baja viscosidad y menor tensión superficial en comparación con líquidos) proporcionan un medio para controlar la transferencia de masa (mezcla) entre el solvente que contiene los solutos (tales como un medicamento o polímero, o ambos) y el fluido supercrítico.

Dos procesos que utilizan fluidos supercríticos para formación de partículas son: (1) Expansión Rápida de Soluciones Supercríticas (RESS) (Tom, J.W. Debenedetti, P.G. ,1991, The Formation of Bioerodible Polymeric Microspheres and Microparticles by Rapid Expansion of Supercritical Solutions, BioTechnol. Prog. 7:403-411), y (2) Recristalización de Gas Antisolvente (GAS) (Gallagher, P.M., Coffey, MP., Krukonis, V.J., and Kalsutis, N., 1989, Gas Antisolvent Recrystallization: New Process to Recrystallize Compounds in Soluble and Supercritical Fluids. Am. Chem. Symp. Ser. No. 406; Patente de los EE. UU. No. 5 360 478 extendida a nombre de Krukonis et al; Patente de los EE. UU. No. 5 389 263 extendida a a nombre de Gallagher et al.) Véase también Publicación PCT WO 95/01 221 y la Patente de los EE. UU. 5 043 280 las cuales describen adicionales técnicas SCF de formación de partículas.

**(Ver fórmula)**

En el proceso RESS, un soluto (a partir del cual se forman las partículas) se solubiliza primero en CO2 supercrítico para formar una solución. La solución se rocía entonces a través de una boquilla hacia un medio gaseoso de inferior presión. La expansión de la solución a través de esta boquilla a velocidades supersónicas provoca la rápida despresurización de la solución. Esta rápida expansión y reducción en la densidad y poder solvente del CO2 lleva a súper saturación de la solución y subsiguiente recristalización de partículas virtualmente libres de contaminante. El proceso RESS, sin embargo, no es apropiado para la formación de partículas a partir de compuestos polares debido a que tales compuestos, los cuales incluyen medicamentos, exhiben baja solubilidad en CO2 supercrítico. Pueden añadirse cosolventes (e. g. metanol) al CO2 para mejorar la solubilidad de compuestos polares; esto, sin embargo, afecta la pureza del producto y la naturaleza de otro modo ambientalmente benigna del proceso RESS. El proceso RESS también adolece de problemas operacionales y de escala asociados con la congestión de la boquilla debido a la acumulación de partículas en la boquilla y a la congelación del CO2 provocada por el efecto Joule-Thompson que acompaña a la gran caída de presión.

Las relativamente bajas solubilidades de los compuestos farmacéuticos en el dióxido de carbono no modificado se explotan en el segundo proceso en donde el soluto de interés (típicamente un medicamento, polímero o ambos) se disuelve en un solvente convencional para formar una solución. El comportamiento preferente de la fase ternaria es tal que el soluto es virtualmente insoluble en dióxido de carbono denso mientras que el solvente es completamente miscible con dióxido de carbono denso a la temperatura y presión de recristalización. El soluto se recristaliza a partir de la solución en una de dos formas. En el primer método, un lote de la solución se expande varias veces mezclándolo con dióxido de carbono denso en una vasija. Debido a que el solvente expandido a partir del dióxido de carbono tiene un poder solvente inferior con respecto al solvente puro, la mezcla se vuelve supersaturada forzando al soluto a precipitarse o cristalizarse en forma de micro partículas. Este proceso fue denominado Recristalización de Gas Antisolvente (GAS) (Gallagher et al., 1989).

El segundo método involucra la pulverización de la solución en forma de finas gotitas en dióxido de carbono comprimido a través de una boquilla. En este proceso, un soluto de interés (típicamente un medicamento, polímero o ambos) que está en solución o se disuelve en un solvente convencional para formar una solución se rocía, típicamente a través de boquillas de pulverización convencionales, tales como un orificio o tubo(s) capilar(es) en CO2 supercrítico el cual se...

1. Un proceso para la precipitación de partículas pequeñas que comprende los pasos de:

proporcionar una dispersión de fluido que incluye un dispersante de fase continua con al menos una sustancia a ser precipitada, dispersa en el dispersante; y poner en contacto dicha dispersión con un antisolvente en una zona de precipitación en condiciones cercanas a, o en condiciones supercríticas para el antisolvente, y provocar que dicha sustancia precipite y forme pequeñas partículas, siendo dicho antisolvente miscible con dicho dispersante, siendo dicha sustancia sustancialmente insoluble en el antisolvente, comprendiendo dicho paso de puesta en contacto los pasos de – hacer pasar dicha dispersión de fluido a través de un primer pasadizo y una salida de primer pasadizo hacia dicha zona de precipitación conteniendo dicho antisolvente; hacer pasar una corriente de gas energizante a lo largo de un segundo pasadizo y a través de una salida de segundo pasadizo proximal a la primera salida; dicho pasaje de dicha corriente de gas energizante a través de dicha segunda salida generando ondas de ultrasonido de alta frecuencia de dicha corriente de gas energizante de al menos de 0.5 kHz adyacente a dicha salida de primer pasadizo a fin de romper dicha dispersión de fluido en gotitas extremadamente pequeñas; y provocando dicho antisolvente dentro de dicha zona de precipitación la disipación de dicho dispersante y la precipitación de pequeñas partículas de dicha sustancia.

2. El proceso de la reivindicación 1, siendo dicha dispersión una solución, siendo dicho dispersante un solvente y siendo dicha sustancia un soluto disuelto en dicho solvente.

3. El proceso de la reivindicación 1, siendo dichas condiciones durante dicho paso de contacto de alrededor de 0,71,4 Tc y de alrededor de 0,2-7 Pc de dicho antisolvente.

4. El proceso de la reivindicación 1, siendo dichos dispersante y antisolvente esencialmente y completamente miscibles en todas las proporciones de éstos.

5. El proceso de la reivindicación 1, comprendiendo dicho dispersante al menos alrededor del 50% por peso de dicha dispersión.

6. El proceso de la reivindicación 1 siendo dicho gas energizante el mismo que dicho antisolvente.

7. El proceso de la reivindicación 1, siendo dicho antisolvente seleccionado entre el grupo que consiste en dióxido de carbono, propano, butano, isobutano, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre y trifluorometano.

8. El proceso de la reivindicación 1, incluyendo el paso de provocar unas dichas disipación de dispersante y precipitación de partículas tales como para obtener partículas que tengan un diámetro promedio de alrededor de 0,110 µm.