MÉTODO PARA PRODUCIR MICROPARTÍCULAS.

Un método para producir micropartículas que comprenden un agente bioactivo y un vehículo,

método que comprende proporcionar un disolvente que tiene un agente bioactivo disperso o disuelto en él y un vehículo disuelto en él, llevar a cabo un emulsionamiento en una fase no disolvente para producir una emulsión que comprende el agente bioactivo y el vehículo en una fase disolvente, y evaporar el disolvente para dejar dichas micropartículas, en el que se emplea una mezcla de al menos dos agentes tensioactivos para estabilizar dicha emulsión y el equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de la mezcla es de 2 a 5 con objeto de que el diámetro mediano de las micropartículas sea de hasta 100 µm; y el vehículo es un polímero basado en un compuesto acrílico, un polímero basado en celulosa o un polímero basado en un compuesto polivinílico

El presente invento se refiere a un método para producir micropartículas, en particular micropartículas de un fármaco encapsulado por un polímero que permite la liberación retardada y/o prolongada del fármaco en el tracto gastrointestinal.

El concepto de utilizar polímeros sensibles al pH para dirigir fármacos a regiones específicas del tracto gastrointestinal (GI) no es nuevo. Rutinariamente se administran fármacos gástricos irritantes o lábiles como sistemas entéricos de tabletas o glóbulos revestidos y, al elegir un polímero con un pH umbral de disolución adecuadamente elevado, se ha intentado focalizar la región del íleon terminal/colon para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias específicas de esta zona.

Sin embargo, estos métodos no carecen de limitaciones. El gran tamaño de estos sistemas da normalmente lugar a un vaciamiento gástrico retardado, especialmente cuando se administran después de una comida, lo que da lugar a un inicio retardado e impredecible de la acción farmacológica. El tiempo de tránsito GI de los sistemas monolíticos grandes está también sujeto a una mayor variación que el de los sistemas de múltiples partículas, y esto puede conducir a una variación en la biodisponibilidad.

Debido a su pequeño tamaño, se podría esperar que las micropartículas se suspendieran en el contenido gástrico y, por lo tanto, se descargaran rápidamente a través del píloro tanto en el estado posprandial como en el de ayunas. El tránsito a través del intestino delgado debería ser más reproducible, y el tránsito a través del colon debería ser más lento, lo que reduciría las posibilidades de que una forma de dosificación dirigida al colon se evacuara intacta. La gran superficie específica de un sistema de micropartículas debería también permitir una liberación más rápida del fármaco una vez que se alcanza el umbral de pH. Por lo tanto, se espera que la disolución del fármaco sea más rápida, una ventaja particular para la dirección del fármaco a la región colónica dado el limitado volumen de fluido en esta zona. En cuanto al potencial del colon como un sitio para distribución de proteínas y péptidos, la microencapsulación puede ser un método preferible para meter dichos fármacos en un sistema de distribución, lo que supondría un esfuerzo mecánico sobre estas moléculas lábiles mucho menor que en el caso de la preparación de glóbulos o tabletas.

Para formulaciones de liberación prolongada y retardada, en la industria farmacéutica se usa una gran variedad de polímeros para liberación modificada como revestimientos para tabletas, glóbulos y cápsulas. La etilcelulosa y el acetato de celulosa, dos derivados de celulosa, los copolímeros de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS y RL) y el poli(acetato de vinilo) son ejemplos de polímeros para liberación prolongada. Para liberación retardada, los polímeros son generalmente solubles por encima de un pH umbral, que corresponde al pH de cierta región del tracto gastrointestinal [por ejemplo, Eudragit L100-55 (pH de 5,5) y L100 (6,0) para la focalización intestinal y Eudragit S100 (7,0) y P4135 (7,0-7,4) para la focalización colónica]. En particular, los intentos previos para formular micropartículas de Eudragit L100 y Eudragit S100 han resultado infructuosos, dando lugar a partículas con mala morfología y mal control de la liberación del fármaco, y han acarreado métodos de producción complicados que implicaban una homogeneización y un cuidadoso control de la temperatura (para la producción de una buena emulsión y/o una buena eliminación del disolvente) o de la velocidad de adición del agente tensioactivo [Goto et al. (1986), Morishita et al. (1991), Squillante et al. (2003)].

Dadas las teóricas ventajas de los sistemas de micropartículas con respecto a las formas de dosificación convencionales, el presente solicitante decidió intentar superar los problemas que habían conducido a la producción de micropartículas con mala morfología y mal control de la liberación del fármaco. Se decidió optimizar el método de emulsionamiento/evaporación del disolvente para la producción de micropartículas de Eudragit L/S100, un método de microencapsulación comúnmente utilizado, y aplicar este método optimizado a otros polímeros para liberación modificada.

Se conocen métodos para formar microesferas. Por ejemplo, en el Documento US 2002/0076444 se describe un método para la formación de microesferas mediante el cual se dispersa un agente formador de matrices en una disolución hidroalcanólica que contiene un ingrediente activo. Se mencionan los agentes tensioactivos Crodesta F70 y Span 60. El procedimiento es fundamentalmente diferente del descrito más adelante.

El método de emulsionamiento/evaporación del disolvente es un procedimiento conceptualmente sencillo de tres operaciones.

En la operación uno, se disuelve el polímero en un disolvente adecuado (en el que se dispersa, o preferentemente disuelve, el fármaco). Este disolvente es también conocido como "fase interna". La disolución de fármaco y polímero es luego emulsionada en una fase no disolvente (o "externa") que contiene normalmente un agente tensioactivo para mejorar la estabilidad de la emulsión.

En la operación dos, se deja que se evapore el disolvente, normalmente bajo agitación.

En la operación tres (una vez que se ha completado la operación dos), las partículas son solidificadas y pueden ser separadas por filtración y purificadas.

La formación de una emulsión estable en las primeras fases es importante si se van a aislar micropartículas discretas. Se ha hallado también que la elección del disolvente influye en la morfología de la micropartícula dependiendo de la velocidad a la cual migra desde la disolución de polímero hasta la fase no disolvente y es separada por evaporación. La solubilidad del polímero en el disolvente elegido y el punto de ebullición son factores que afectan a la velocidad a que solidifican las partículas. Durante este proceso, las "partículas" que se forman evolucionarán de ser gotitas líquidas en emulsión, a partículas "pegajosas" semisólidas, y a partículas solidificadas discretas. Se espera que el periodo de tiempo durante el cual existen las partículas en forma semisólida influya en la coalescencia de las partículas en formación y en la morfología global del producto final.

Los intentos previos para la microencapsulación de Eudragit L100 y S100 han conducido a partículas con mala morfología (véanse Goto et al. y Morishita et al.).

En Acta Technologiae et Legis Medicamenti, 2003, 14 (1), 53-66 (Mateovic), se describe la preparación de microesferas de Eudragit® RS por medio del método de evaporación del disolvente utilizando los agentes tensioactivos siguientes: estearato de magnesio, Span 20, y una combinación de estearato de magnesio y Span 20. Se tamizaron las microesferas resultantes y se determinaron el contenido y la disolución del fármaco en la fracción de 315 – 400 µm. Sin embargo, las partículas producidas mediante este método no se comportan de la forma esperada. Aun teniendo en cuenta el contenido de polímero bioadhesivo, el Eudragit RS insoluble en agua está claramente destinado a prolongar la liberación del fármaco desde las partículas pero, en realidad, el 100% del fármaco se libera en el periodo de una hora. Por lo tanto, la formulación se comporta como una formulación de liberación intermedia (cuya definición es una liberación del 70% en 45 minutos).

Jameela et al., en Journal of Controlled Release 52 (1998), 17-24, describen un procedimiento para preparar partículas que comprende mezclar progesterona con una disolución de quitosán en ácido acético y dispersar esta mezcla en parafina líquida y sesquioleato de sorbitán.

Pradhan et al., en Journal of Controlled Release 30 (1994), describen un procedimiento para la producción de microesferas que comprende emulsionar una suspensión de homopéptido de glicocola, poli-D,L-lactida y acetona en aceite mineral con sesquioleato de sorbitán y evaporar luego la acetona. Sin embargo, en ninguno de estos documentos se describe la preparación de microesferas formadas a partir de un polímero basado en un compuesto acrílico, una celulosa o un compuesto polivinílico.

De acuerdo con el primer aspecto del presente invento, se proporciona un método para producir micropartículas que comprenden un agente bioactivo y un vehículo, método que comprende proporcionar un disolvente... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir micropartículas que comprenden un agente bioactivo y un vehículo, método que comprende proporcionar un disolvente que tiene un agente bioactivo disperso o disuelto en él y un vehículo disuelto en él, llevar a cabo un emulsionamiento en una fase no disolvente para producir una emulsión que comprende el agente bioactivo y el vehículo en una fase disolvente, y evaporar el disolvente para dejar dichas micropartículas, en el que se emplea una mezcla de al menos dos agentes tensioactivos para estabilizar dicha emulsión y el equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de la mezcla es de 2 a 5 con objeto de que el diámetro mediano de las micropartículas sea de hasta 100 µm; y el vehículo es un polímero basado en un compuesto acrílico, un polímero basado en celulosa o un polímero basado en un compuesto polivinílico.

2. Un método como el reivindicado en la Reivindicación 1, en que dicho HLB es de 3 a 5.

3. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que dicho HLB es de 3 a

4.

4. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que dicha mezcla comprende monooleato de sorbitán y dioleato de sorbitán.

5. Un método de acuerdo con la Reivindicación 4, en que dicha mezcla es sesquioleato de sorbitán.

6. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que dicha mezcla es una mezcla equimolar de dos agentes tensioactivos.

7. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que el vehículo es un polímero de metacrilato.

8. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que el vehículo comprende poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:1, poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1, poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) 1:2, poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1, o etilcelulosa.

9. Un método como el reivindicado en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en que el vehículo no es poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 solo.

10. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que el agente bioactivo es prednisolona, bendrofluazida o budesonida.

11. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que el disolvente es etanol o una mezcla de acetona y etanol o metanol.

12. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que ambos agentes tensioactivos de dicha mezcla son añadidos a la fase disolvente, ambos son añadidos a la fase no disolvente, o cada uno es añadido a cada fase.

13. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que la fase no disolvente es parafina líquida.

14. Un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente, en que el emulsionamiento se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 30 °C.

15. Una composición de micropartículas obtenibles por medio de un método como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente.

16. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 15, para uso en un tratamiento médico.