INTERMEDIARIO CRISTALINO DE CARBAPENEMO.

La presente invención se refiere a un cristal de un intermedio sintético de un compuesto de 1ß-metil-carbapenemo 2sustituido útil como agente antimicrobiano. Antecedentes técnicos Se sabe que los compuestos de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituidos son útiles como agentes antimicrobianos. En la derivación de varios compuestos de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituidos, los compuestos de fórmula (I) son importantes intermedios para los mismos en donde TBS representa t-butildimetilsililo; y Ph representa fenilo. Por ejemplo, J. Med. Chem., 30, 871 (1987) describe la síntesis de 2-aril-1ß-metil-carbapenemo a partir del compuesto de fórmula (I) (véase el esquema 1 a continuación). Este documento describe que el compuesto resultante tiene mayor actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Enterococcus, Escherichia coli y similares que imipenemo (IPM) y tiene mayor estabilidad contra DHP-1 renal que IPM. Esquema 1: en donde TBS y Ph son como se han definido anteriormente; PySSPy representa disulfuro de 2,2-dipiridilo; Ar representa arilo; TBAF representa fluoruro de tetrabultilamonio; y Ac representa acetilo. El símbolo triangular significa que se lleva a cabo calentamiento (por ejemplo, de 80 a 150ºC). J. Antibiotics, 41, 780 (1988) describe la síntesis de 2-ureido-1ß-metil-carbapenemo a partir del compuesto de fórmula (I) (véase el esquema 2 a continuación). Este documento describe que el compuesto resultante tiene mayor actividad antimicrobiana contra Enterococcus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y similares que IPM y tiene mayor estabilidad contra DHP-1 renal que IPM. 2   Esquema 2: en donde TBS, Ph y PySSPy son como se han definido anteriormente; DMAP representa 4-N,N-dimetilaminopiridina; LDA representa diisopropilamida de litio; R representa un átomo de hidrógeno, alquilo, fenilo o similar opcionalmente sustituido; Me representa metilo; y Alloc representa aliloxicarbonilo. El símbolo triangular significa que se lleva a cabo calentamiento (por ejemplo, de 80 a 150ºC). El documento WO 96/28455 por los presentes inventores describe la síntesis de 2-imidazo[5,1-b]tiazoliometil-1ßmetil-carbapenemo a partir del compuesto de fórmula (I) (véase el esquema 3 a continuación). Este documento describe que el compuesto resultante tiene mayor actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus incluyendo SARM, Enterococcus, Escherichia coli, neumococos, Pseudomonas aeruginosa y similares que IPM y tiene mayor estabilidad contra DHP-1 renal que IPM. Esquema 3: en donde TBS, Ph, PySSPy, DMAP, LDA, Me y Alloc son como se ha definido anteriormente. El símbolo triangular significa que se lleva a cabo calentamiento (por ejemplo, de 80 a 150ºC). 3   El documento WO 01/53305 describe la síntesis de 2-(7-metiltioimidazo[5,1-b]tiazolil)-1ß-metil-carbapenemo a partir del compuesto de fórmula (I) (véase el esquema 4 a continuación). Este documento describe que el compuesto resultante tiene mayor actividad antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, Enterococcus, neumococos incluyendo SPRP, Haemophilus influenza incluyendo Haemophilus influenza resistente a ampicilina, Moraxella catarrhalis y similares que IPM y tiene mayor estabilidad contra DHP-1 renal que IPM. Esquema 4: en donde TBS, Ph y Me son como se ha definido anteriormente; Et representa etilo; y X representa un átomo de halógeno. El símbolo triangular significa que se lleva a cabo calentamiento (por ejemplo, de 80 a 150ºC). El experto en la materia conoce las estructuras y procesos sintéticos para compuestos de fórmula (I). Sin embargo, como se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem., 30, 871 (1987) (en particular, página 876, columna derecha), respecto a los compuesto de fórmula (I) (que corresponden al compuesto 16 en el documento anterior), no se produjo ninguna forma cristalina aunque se obtuvieron aceites espesos marrón claro. En la producción a una escala comercial de los compuestos antimicrobianos de carbapenemo contemplados, el compuesto de fórmula (I) en forma de aceite espeso no era fácil de manejar. Además, cuando se purifica el compuesto oleaginoso para mejorar el rendimiento del compuesto diana final, por ejemplo, es necesario el tratamiento con una columna que usa una gran cantidad de gel de sílice, lo que produce un coste aumentado. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) se han conocido hasta ahora no en forma cristalina. Por lo que saben los presentes inventores, sin embargo, hasta ahora no se han conocido formas cristalinas de compuestos de fórmula (I), e incluso no se ha hecho un intento de producir tal forma cristalina. Compendio de la invención Los presentes inventores han tenido éxito ahora en la obtención de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) cuya presencia no se conocía. Específicamente, los presentes inventores han encontrado que se puede producir un cristal de un solvato del compuesto de fórmula (I) o su sal llevando a cabo un procedimiento específico de cristalización mediante el uso de un solvente específico. La presente invención se ha hecho basada en tal descubrimiento. Según esto, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I) que es un intermedio sintético de un compuesto de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituido útil como agente antimicrobiano. El cristal según la presente invención es un cristal de un solvato de acetato de etilo del compuesto de fórmula (I) o de su sal, en donde TBS representa t-butildimetilsililo y Ph representa fenilo. 4   El proceso para producir un cristal de un solvato de acetato de etilo de un compuesto de fórmula (I) o de su sal según la presente invención comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en un solvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo y una mezcla de dicho solvente con un solvente para cristalización, y precipitar un cristal a partir de la solución. Además, según la presente invención, se proporciona el uso del cristal como un intermedio sintético para la producción de compuestos agentes microbianos basados en 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituido. El uso del cristal según la presente invención como un intermedio sintético puede llevar a cabo la producción de compuestos de carbapenemo que tienen actividad antimicrobiana alta de una manera más sencilla y puede mejorar el rendimiento de los compuestos de carbapenemo. Además, según la presente invención, puesto que se puede proporcionar el compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina, en la producción del compuesto de fórmula (I) a una escala comercial, se pueden facilitar y simplificar la síntesis, aislamiento y purificación del compuesto de fórmula (I). Además, la manejabilidad del cristal por si es excelente. Además, según la presente invención, el rendimiento y pureza del intermedio después de la producción del compuesto de fórmula (I) en el proceso de producción de un compuesto de carbapenemo se puede mejorar. Esto es, el cristal según la presente invención es favorable como un intermedio sintético para la producción de un compuesto de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituido desde los puntos de vista de estabilidad y pureza. Descripción detallada de la invención Cristal según la invención Como se ha descrito anteriormente, el cristal según la presente invención es un cristal de un solvato de acetato de etilo del compuesto de fórmula (I) o de su sal. El cristal según la presente invención es útil como un intermedio sintético para la producción de compuestos de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituidos. En la presente invención, el cristal se refiere a un sólido que tiene una estructura interna que comprende átomos o moléculas constituyentes ordenados de forma tridimensional, regular y repetida y se distingue de un sólido amorfo o una forma no cristalina libre de tal estructura interna regularmente ordenada. En general, incluso en el caso de un compuesto idéntico, en algunas condiciones de cristalización se forman cristales (polimorfos cristalinos) que tienen una pluralidad de diferentes estructuras internas y propiedades fisicoquímicas. En la presente invención, el cristal puede ser cualquiera de estos polimorfos cristalinos o puede ser una mezcla de dos o más polimorfos cristalinos. Por supuesto un cristal de un solvato de acetato de etilo de un compuesto de fórmula (I) está incluido en el cristal según la presente invención. Además, un cristal de un solvato de acetato de etilo de una sal de un compuesto de fórmula (I) también está incluido en el cristal según la presente invención. En la presente invención, la sal del compuesto de fórmula (I) no está particularmente limitada siempre que se pueda derivar usando ácidos orgánicos o ácidos inorgánicos convencionales. Sin embargo, puesto que el producto final producido usando el compuesto de fórmula (I) como intermedio sintético se puede usar como un agente antimicrobiano,... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de un solvato de acetato de etilo de un compuesto de fórmula (I) o de su sal: en donde TBS representa t-butildimetilsililo y Ph representa fenilo. 2. El cristal según la reivindicación 1, que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos de difracción a al menos los siguientes ángulos de difracción (2): Ángulo de difracción (2) [º] 10,2 ± 0,1 11,7 ± 0,1 17,0 ± 0,1 21,5 ± 0,1 3. El cristal según la reivindicación 2, que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos de difracción a al menos los siguientes ángulos de difracción (2): Ángulo de difracción (2) [º] 10,2 ± 0,1 11,7 ± 0,1 11,9 ± 0,1 17,0 ± 0,1 21,5 ± 0,1 4. El cristal según la reivindicación 1, que se puede obtener mediante precipitación de un cristal a partir de una solución del compuesto de fórmula (I) disuelto en acetato de etilo. 5. El cristal según la reivindicación 1, que se puede obtener mediante disolución del compuesto de fórmula (I) en un solvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo y una mezcla de dicho solvente con un solvente para cristalización, y precipitación de un cristal de la solución. 6. Un proceso para producir un cristal según la reivindicación 1, dicho proceso comprende disolver el compuesto de fórmula (I) en un solvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo y una mezcla de dicho solvente con un solvente para cristalización y precipitar el cristal de la solución. 7. El proceso según la reivindicación 6, en donde dicha solución y un solvente para cristalización suministrado por separado se someten al procedimiento mediante un método de difusión de vapor para precipitar un cristal. 8. El proceso según la reivindicación 7, en donde dicho procedimiento por el método de difusión de vapor comprende dejar reposar por separado dicha solución y un solvente para cristalización suministrado por separado en recipientes herméticamente sellables respectivos en una relación en volumen de 1:1 a 1:20. 9. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde dicho solvente para cristalización se selecciona del grupo que consiste en n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, éter de petróleo, éter diisopropílico y éter dietílico. 10. El proceso según la reivindicación 9, en donde dicho solvente para cristalización es n-hexano. 11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde dicho solvente es uno preparado mediante disolución de un compuesto sólido no cristalino de fórmula (I) como el compuesto de fórmula (I) para disolución en dicho solvente en acetato de etilo, adición adicional de n-hexano y refrigeración de la mezcla, y secado al vacío de la materia sólida resultante. 12. Uso del cristal según la reivindicación 1, como un intermedio sintético para la producción de un compuesto antimicrobiano de 1ß-metil-carbapenemo 2-sustituido. 13