IMPLANTES INTRAOCULARES DE AGONISTAS DEL RECEPTOR ALFA-2 ADRENERGICO PARA PREVENIR O REDUCIR LAS OCLUSIONES VASCULARES OCULARES.

Implantes intraoculares de agonistas del receptor alfa-2 adrenérgico para prevenir o reducir las oclusiones vasculares oculares Antecedentes La presente invención se refiere, en general, a dispositivos que pueden usarse para tratar un ojo de un paciente y, más específicamente, a implantes intraoculares que proporcionan liberación prolongada de un agente terapéutico a un ojo en el que se ha colocado el implante, por ejemplo, para tratar vasculopatías oculares. La brimonidina, 5-bromo-6-(2-imidazolidinilidenamino)quinoxalina, es un agonista selectivo del receptor alfa-2 adrenérgico que es eficaz en el tratamiento de glaucoma de ángulo abierto, disminuyendo la producción de humor acuoso y aumentando el flujo de salida uveoeescleral. La brimonidina está disponible en dos formas químicas, tartrato de brimonidina y brimonidina en forma de base libre. El tartrato de brimonidina (Alphagan P®) está disponible en el mercado en Allergan para tratar glaucoma. La formulación de brimonidina ocular tópica, Alphagan P® al 0,15% (Allergan, Irvine, CA), actualmente está disponible en el mercado para el tratamiento de glaucoma de ángulo abierto. La solubilidad del tartrato de brimonidina en agua es 34 mg/ml, mientras que la solubilidad de brimonidina en forma de base libre es insignificativa en agua. Estudios recientes han sugerido que la brimonidina puede promover la supervivencia de células nerviosas dañadas del ganglio retiniano por activación del alfa-2-adrenoceptor en la retina y/o el nervio óptico. Por ejemplo, la brimonidina puede proteger neuronas dañadas de un daño adicional en varios modelos de isquemia y glaucoma. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos 5.856.329; 6.194.415; 6.248.741 y 6.465.464. La degeneración de las células ganglionares inducida por glaucoma es una de las causas principales de ceguera. Esto indica que la brimonidina puede utilizarse en un nuevo procedimiento terapéutico para el tratamiento de glaucoma en el que la neuroprotección y la reducción de la presión intraocular son resultados valiosos del régimen terapéutico. Para que la brimonidina proteja el nervio óptico, sin embargo, debe tener acceso al segmento posterior del ojo a niveles terapéuticos. Las técnicas disponibles actualmente para administrar brimonidina a la cámara posterior del ojo no son suficientes para abordar este asunto. Los implantes biocompatibles para colocación en el ojo se han desvelado en un número de patentes, tales como las Patentes de Estados Unidos Nº 4.521.210; 4.853.224; 4.997.652; 5.164.188; 5.443.505; 5.501.856; 5.766.242; 5.824.072; 5.869.079; 6.074.661; 6.331.313; 6.369.116; y 6.699.493. Sería ventajoso proporcionar sistemas de administración de fármaco implantables en el ojo, tales como implantes intraoculares que sean capaces de liberar un agente terapéutico a una velocidad sostenida o controlada durante periodos de tiempo prolongados y en cantidades con pocos o ningún efectos secundarios negativos. El documento WO-A-03/099795 se refiere a 4-(cicloalquilmetil sustituido)imidazol-2-tionas, 4-(cicloalquenil-metil sustituido) imidazol-2-tionas, y compuestos relacionados, y a su uso como agonistas específicos o selectivos de receptores adrenérgicos 2B y/o 2C. El documento WO-A-03/077952 se refiere a un sistema de administración de fármaco que comprende un ciclofructano, un fármaco y un soporte polimérico. El documento WO-A-2005/034849 se refiere a un procedimiento para prevenir o aliviar una afección potenciada simpaticomiméticamente sin sedación concomitante, que comprende administrar por vía periférica a un sujeto una cantidad eficaz de un agonista selectivo 2A/1A, previniendo o aliviando de esta manera dicha afección potenciada simpaticomiméticamente sin sedación concomitante, en el que dicho agonista selectivo tiene una eficacia 1A menor que la de brimonidina o una proporción de potencia 1A/2A mayor que la de brimonidina. Sumario ES 2 367 804 T3 La presente invención proporciona implantes intraoculares para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, el paciente en cuyo ojo se ha colocado el implante recibe una cantidad terapéutica del fármaco durante un periodo de tiempo largo o prolongado sin requerir administraciones adicionales del agente. El paciente tiene un nivel sustancialmente consistente de agente terapéuticamente activo disponible para el tratamiento consistente del ojo durante un periodo de tiempo relativamente largo, del orden de al menos aproximadamente una semana, tal como entre aproximadamente dos y aproximadamente seis meses después de recibir un implante. Dichos tiempos de liberación prolongada facilitan la obtención de resultados de tratamiento exitosos. Los implantes intraoculares de acuerdo con la divulgación en el presente documento comprenden un componente terapéutico y un componente de liberación sostenida de fármaco asociado con el componente terapéutico. De 2 acuerdo con la presente invención, el componente terapéutico comprende, consiste básicamente en, o consiste en, un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico. El agonista del receptor alfa-2 adrenérgico puede ser un agonista o agente que activa selectivamente los receptores alfa-2 adrenérgicos, por ejemplo uniéndose a un receptor alfa-2 adrenérgico, respecto a otros tipos de receptores adrenérgicos, tales como receptores alfa-1 adrenérgicos. La activación selectiva puede conseguirse en diferentes condiciones, aunque preferentemente, la activación selectiva se determina en condiciones fisiológicas, tales como condiciones asociadas con un ojo de un paciente humano o animal. El componente de liberación sostenida del fármaco está asociado con el componente terapéutico para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico se libera en el ojo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente una semana después de que el implante se coloque en el ojo, y es eficaz para prevenir o reducir oclusiones vasculares oculares. Los implantes intraoculares comprenden un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico y una matriz de polímero biodegradable. El agonista del receptor alfa-2 adrenérgico está asociado con una matriz de polímero biodegradable que se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del implante durante un tiempo suficiente para reducir o prevenir una oclusión vascular ocular. El implante intraocular es biodegradable o bioerosionable, y proporciona una liberación sostenida del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico en un ojo durante más de una semana, por ejemplo durante aproximadamente tres meses o más y hasta aproximadamente seis meses o más. En ciertos implantes, el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico se libera durante aproximadamente 30-35 días o menos. En otros implantes, el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico se libera durante 40 días o más. El componente de polímero biodegradable de los implantes anteriores puede ser una mezcla de polímeros biodegradables, en la que al menos uno de los polímeros biodegradables es un polímero de ácido poliláctico que tiene un peso molecular menor de 64 kiloDalton (kD). Además o como alternativa, los implantes anteriores pueden comprender un primer polímero biodegradable de un ácido poliláctico, y un segundo polímero biodegradable diferente de un ácido poliláctico. Adicionalmente, los implantes anteriores pueden comprender una mezcla de polímeros biodegradables diferentes, teniendo cada polímero biodegradable una viscosidad inherente en un intervalo de aproximadamente 0,3 decilitros/gramo (dl/g) a aproximadamente 1,0 dl/g. El agonista del receptor alfa-2 adrenérgico de los implantes desvelados en el presente documento puede incluir derivados de quinoxalina, u otros agonistas que sean eficaces para tratar afecciones oculares. Un ejemplo de un derivado de quinoxalina adecuado es brimonidina o tartrato de brimonidina. Además, el componente terapéutico de los presentes implantes puede incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales y diferentes que pueden ser eficaces para tratar una afección ocular. Los implantes pueden colocarse en una región ocular para tratar una oclusión vascular ocular. El agonista del receptor alfa-2 adrenérgico puede estar dispersado dentro del polímero biodegradable del implante. El polímero biodegradable puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable de ácido poliláctico, y un segundo polímero biodegradable diferente de ácido poliláctico. El polímero puede liberar fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico desde el implante durante más de un mes, durante... [Seguir leyendo]

1. Un implante intraocular biodegradable para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular, comprendiendo el implante: un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico asociado con una matriz de polímero biodegradable que libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico desde el implante, durante un tiempo eficaz para prevenir o reducir la oclusión vascular ocular en un ojo, en el que se coloca el implante, siendo el tiempo de al menos aproximadamente una semana después de que el implante se coloca en el ojo. 2. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona entre el grupo que consiste en quinoxalinas, (2-imidozolin-2-ilamino) quinoxalinas, 5-bromo-6-(2-imidozolin-2-ilamino) quinoxalinas, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. 3. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista alfa-2 adrenérgico se selecciona entre el grupo que consiste en brimonidina, sales de la misma, y mezclas de la misma. 4. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista alfa-2 adrenérgico es tartrato de brimonidina. 5. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende adicionalmente un conservante. 6. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente terapéutico oftálmicamente aceptable adicional. 7. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico está dispersado dentro de la matriz de polímero biodegradable. 8. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz comprende una mezcla de un primer polímero biodegradable de ácido poliláctico, y un segundo polímero biodegradable diferente de ácido poliláctico. 9. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el primer polímero biodegradable tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g. 10. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el segundo polímero biodegradable tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. 11. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico desde el implante durante más de un mes desde el momento en el que el implante se coloca en el vítreo del ojo. 12. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico desde el implante durante más de cuarenta días desde el momento en el que el implante se coloca en el vítreo del ojo. 13. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del agonista del receptor alfa-2 adrenérgico desde el implante durante menos de 35 días desde el momento en el que el implante se coloca en el vítreo del ojo. 14. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico es brimonidina, y la matriz libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de brimonidina durante aproximadamente tres meses. 15. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo ES 2 367 804 T3 con la reivindicación 1, en el que el implante está estructurado para colocarlo en el vítreo del ojo. 16. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agonista del receptor alfa-2 adrenérgico es un tartrato de brimonidina proporcionado en una cantidad de aproximadamente el 20% en peso del implante, y la matriz de polímero biodegradable comprende una combinación de dos polímeros de polilactida diferentes. 17. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la matriz comprende una mezcla de polímeros biodegradables, siendo al menos uno de los polímeros biodegradables una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 64 kD. 18. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la mezcla comprende un segundo polímero de una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD. 19. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, que se forma por un procedimiento de extrusión. 20. El implante para su uso en un procedimiento para reducir una oclusión vascular ocular en un ojo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante es eficaz para prevenir una afección ocular seleccionada entre el grupo que consiste en: enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión de la vena retiniana central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la ramificación de la vena retiniana, cambios hipertensores en el fondo de ojo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas de las arterias retinianas, oclusión de la vena hemi-retiniana, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la ramificación de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carótida (cad), enfermedad de Eales y vasculopatías asociadas con diabetes. 21. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante se coloca en la región posterior del ojo. 22. El implante para su uso en un procedimiento para prevenir o reducir una oclusión vascular ocular de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante se coloca en el ojo con un trocar. 23. El implante para su uso en un procedimiento para reducir una oclusión vascular ocular en un ojo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante se coloca en el ojo con una jeringa. 26 ES 2 367 804 T3 27 ES 2 367 804 T3 28 ES 2 367 804 T3 29 ES 2 367 804 T3 ES 2 367 804 T3 31 ES 2 367 804 T3 32 ES 2 367 804 T3 33 ES 2 367 804 T3 34 ES 2 367 804 T3 ES 2 367 804 T3 36