HETEROARIL SULFONAMIDAS Y CCR2.

Un compuesto de formula (I), o una de sus sales: donde Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o mas de halogeno,

alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, - C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2, -NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, - NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18 , -S(O)2NR18R19, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1 no sustituido, y alquilo C3-C8 no sustituido; Y1 es -CR2a-; Y2 es -CR2b-; Y3 es -CR2C-; R2a, R2b , y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, y alquilo C1-C8 no sustituido; Y4 es -N-; L es -C(O)-; y Z1 es fenilo sustituido o no sustituido; donde los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, y alquinilo sustituido se seleccionan entre halogeno, - CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-) , -R', -OC(O)R', -OC(O) NR'R", -NO2, -NR'C(O) R", - NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", .-NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'", -N3, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el numero de sustituyentes posibles oscila de cero a (2m' + 1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en tal radical; los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halogeno, - CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", - NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', - S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'" , -SiR'R''R'", -N3, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6- C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el numero de sustituyentes posibles oscila de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema anular aromatico; donde R', R" y R"' se seleccionan entre hidrogeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y ariloxialquilo; cuando R' y R" estan anclados al mismo atomo de nitrogeno, estos se pueden combinar con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R"' pueden formar, junto con el atomo o los atomos a los que estan unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre atomos adyacentes de un anillo arilico o heteroarilico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de formula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NMR""-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un numero entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre atomos adyacentes del anillo arilico o heteroarilico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de formula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NMR"'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"- o un enlace sencillo, y r es un numero entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre atomos adyacentes del anillo arilico o heteroarilico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de formula-(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente numeros enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NMR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-, donde R"" se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-C8 no sustituido

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/001341.

Solicitante: CHEMOCENTRYX, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 850 MAUDE AVENUE MOUNTAIN VIEW CALIFORNIA 94043 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WEI, ZHENG, UNGASHE,SOLOMON, PENNELL,ANDREW,M.K, WRIGHT,John Jessen , CHARVAT,Trevor,T, JIN,Jeff, PUNNA,Sreenivas, ZENG,Yibin, BADAK,Arindrajit, DAIRAGHI,Daniel, HANSEN,Derek, MOORE,Jimmie.

Fecha de Publicación: 8 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 13 de Enero de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

F03G6/06 MECANICA; ILUMINACION; CALEFACCION; ARMAMENTO; VOLADURA. › F03 MAQUINAS O MOTORES DE LIQUIDOS; MOTORES DE VIENTO, DE RESORTES, O DE PESOS; PRODUCCION DE ENERGIA MECANICA O DE EMPUJE PROPULSIVO O POR REACCION, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR. › F03G MOTORES DE RESORTES, DE PESOS, DE INERCIA O ANALOGOS; DISPOSITIVOS O MECANISMOS QUE PRODUCEN UNA POTENCIA MECANICA, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR O QUE UTILIZAN UNA FUENTE DE ENERGIA NO PREVISTA EN OTRO LUGAR (disposiciones relativas a la alimentación de energía obtenida a partir de fuerzas de la naturaleza en los vehículos B60K 16/00; propulsión eléctrica de los vehículos por fuente de energía obtenida a partir de fuerzas de la naturaleza B60L 8/00). › F03G 6/00 Dispositivos productores de potencia mecánica a partir de energía solar (hornos solares F24). › con medios de concentración de energía solar.
F03G6/06S

Clasificación PCT:

A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
C07D213/02 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › que tienen tres enlaces dobles.
C07D401/02 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen dos heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2360723_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Solicitudes Relacionadas

Esta solicitud reclama prioridad a las solicitudes provisionales de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/644.103 presentada el 14 de Enero de 2005; Núm. de Serie 60/742.821, presentada el 6 de Diciembre de 2005 (titulada "Heteroaril Sulfonamidas y CCR2", y presentada como número de referencia del agente 10709/82); y Núm. de Serie 60/750.985, presentada el 16 de Diciembre de 2005 (titulada "Heteroaril Sulfonamidas y CCR2" y presentada como número de referencia del agente 10709/82A).

Investigación o Desarrollo Subvencionados por el Gobierno Federal

La presente invención descrita en la presente memoria se apoyó al menos en parte en NIH (U19-AI056690). El gobierno posee algunos derechos en la invención.

Antecedentes

La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la en la inhibición de la unión o la función de diversas quimioquinas a receptores de quimioquinas. Como antagonistas o moduladores de receptores de quimioquinas, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en el tratamiento de diversas afecciones y enfermedades con trastorno inmunitario.

Las quimioquinas, también conocidas como citoquinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que son liberadas por una amplia variedad de células y tienen una variedad de actividades biológicas. Las quimioquinas atraen varios tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren de la sangre a varios tejidos linfoides y no linfoides. Median la infiltración de células inflamatorias a los sitios de inflamación, y son responsables del inicio y la perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisado por Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)).

Además de estimular la quimiotaxis, las quimioquinas pueden inducir otros cambios en células sensibles, incluyendo cambios en la forma celular, la exocitosis de gránulos, la regulación al alza de las integrinas, la formación de lípidos bioactivos (p. ej., leucotrienos), el estallido respiratorio asociado con la activación de leucocitos, la proliferación celular, la resistencia a la inducción de apoptosis y angiogénesis. De este modo, las quimioquinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, ocasionando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación. También son estimuladores de una multitud de procesos celulares que acarrean importantes funciones fisiológicas así como consecuencias patológicas.

Las quimioquinas ejercen sus efectos mediante la activación de los receptores de quimioquinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimioquinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores siete transmembrana, encontrados sobre la superficie de una gran variedad de tipos celulares tales como leucocitos, células endoteliales, células de la musculatura lisa y células tumorales.

El receptor de quimioquinas CCR2 se encuentra en la superficie de monocitos, macrófagos, células B, células T activadas, células dendríticas, células endoteliales y células tumorales. El un receptor para varios ligados de quimioquinas, incluyendo MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4. Entre ellos, parece que MCP-1 interacciona solo con CCR2, y no se ha identificado hasta la fecha ningún otro receptor de quimioquinas.

El CCR2 media la migración de monocitos, células presentadoras de antígenos (también denominadas células dendríticas) y linfocitos a diversos tejidos en condiciones inflamatorias. El CCR2 ha sido implicado en la patogénesis de varias enfermedades, incluyendo la aterosclerosis, la reestenosis, la esclerosis múltiple, la fibrosis pulmonar, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la fibrosis renal, la psoriasis, el rechazo de trasplantes, la enfermedad de injerto contra anfitrión, la obesidad, la diabetes y el cáncer.

El reclutamiento de monocitos mediado por CCR2 es una de las primeras etapas que conducen al desarrollo de aterosclerosis. El CCR2 es expresado por los monocitos y es esencial para la migración de estas células a la pared arterial, donde su ligando MCP-1 es expresado sumamente. En modelos experimentales de aterosclerosis, la formación de la placa arterial depende de la integridad de CCR2 y MCP-1, puesto que la deleción de cualquier gen da como resultado la disminución de la formación de la lesión arteriosclerótica en ratones que por otra parte desarrollan enfermedad grave (Gu et al., Mol. Cell 2:275-81 (1998); Boring et al., Nature 394:894-7 (1998); Boring et al., J. Clin. Invest. 100:2552-61 (1997)).

Además de muchas enfermedades inflamatorias, el dolor neuropático es una afección en la cual la señalización de CCR2 puede jugar un papel patogénico. Se ha mostrado que la ausencia de CCR2 reduce el dolor inflamatorio y neuropático en modelos de dolor en ratón, sugiriendo que el reclutamiento y la activación de los macrófagos y la microglía a los tejidos neurales juega un papel importante en los estados dolorosos (Abbadie et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA. 100:13 (2003)). Los antagonistas de molécula pequeña de CCR2 descritos en esta patente pueden ser útiles en el tratamiento del dolor crónico.

El CCR2 también ha sido implicado en la reestenosis, el nuevo cierre de la arteria tras angioplastia con balón. Los estudios en modelos animales han mostrado que la reestenosis es iniciada, al menos en parte, por la infiltración de monocitos al sitio de la lesión arterial. La deficiencia de CCR2 o el bloqueo de actividad MCP-1 inhibe espectacularmente la proliferación y expansión celular del forro interno de la pared arterial (Furukawa et al., Circ. Res. 84:306-14 (1999); Egashira et al., Circ. Res. 90:1167-72 (2002); (Roque et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22:554-9 (2002); Horvath et al., Circ. Res. 90:488-94 (2002); Egashira et al., FASEB J 14:1974-8 (2000)).

Se cree que la migración de monocitos mediada por CCR2 es patogénica en seres humanos en la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC). La expresión de CCR2 y la expresión de MCP-1 está presente en el líquido cerebroespinal (LCE) en pacientes de EM. En un modelo de ratón de EM humana, a saber la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), la deficiencia de CCR2 o MCP-1 evita el desarrollo de EAE (Izikson et al., Clin. Immunol. 103:125-31 (2002); Huang et al., J. Exp. Med. 193:713-26 (2001); Fife et al., J Exp Med 192:899-905 (2000); Karpus et al., J. Leukoc. Biol. 62:681-7 (1997)).

El CCR2 se requiere para la infiltración de monocitos y macrófagos al pulmón. En el pulmón de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), está presente un número creciente de linfocitos CD8+, macrófagos, eosinófilos, granulocitos. La acumulación de células inflamatorias está asociada con una respuesta de remodelación que conduce a la destrucción de las vías respiratorias pulmonares. En un modelo de ratón de fibrosis pulmonar, la deficiencia de CCR2 da como resultado una reducción notable de la inflamación y la fibrosis del tejido (Zhu et al., Immunol. 168:2953-62 (2002)).

También parece que CCR2 juega un papel en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), otra manifestación de trastornos inflamatorios pulmonares severos. La FPI es la cicatrización del pulmón, caracterizada por la pérdida de elasticidad pulmonar y la pérdida de área de superficie alveolar, conduciendo al deterioro del intercambio gaseoso y a una degradación severa de la función pulmonar. La acumulación de células inflamatorias es una de las características clave de la FPI. En modelos experimentales de IPF, la deficiencia de CCR2 da como resultado una protección significativa de la fibrosis pulmonar (Moore et al., J Immunol 167:4368-77 (2001); Gharaee-Kermani et al., Cytokine 24:266-76 (2003)).

El CCR2 puede ser también un mediador del síndrome de neumonía idiopática (SNI), una complicación principal después del trasplante alogénico de médula ósea. Los pacientes con SNI tienen niveles elevados de MCP-1 en el fluido de lavado broncoalveolar (FLB). En un modelo experimental de SNI, la expresión del ARNm de MCP-1 y CCR2 aumenta significativamente en el pulmón, y el trasplante de células del donante dificientes en CCR2 da como resultado una reducción significativa de la gravedad de la SNI en comparación con el trasplante de células de tipo salvaje. Por otra parte, la neutralización de MCP-1... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales:

donde Ar es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -CN, -C(O)R18, -CO2R18, C(O)NR18R19, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19, -NO2,-NR18C(O)R19, -NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, NR18S(O)2R19, -SR18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, y heterociclilo sustituido o no sustituido; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 no sustituido, y alquilo C3-C8 no sustituido; Y1 es -CR2a-; Y2 es -CR2b-; Y3 es -CR2C-; R2a, R2b ,y R2c se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C8 no sustituido; Y4 es -N-; L es -C(O)-; y Z1 es fenilo sustituido o no sustituido; donde los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, y alquinilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-) , -R', -OC(O)R', -OC(O) NR'R", -NO2, -NR'C(O) R", NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", . NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R'", -N3, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero a (2m' + 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical; los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'" , -SiR'R''R'", -N3, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; donde R', R" y R"' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y ariloxialquilo; cuando R' y R" están anclados al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R"' pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NMR""-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NMR"'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'"-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula-(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NMR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-, donde R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C8 no sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (II) o una de sus sales:

donde Y5, Y6 y Y7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C8 no sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (CLIII) o una de sus sales:

donde

Xb se selecciona del grupo que consiste en CF3, y alquilo C1-C8 no sustituido; y 10 Zb es halógeno.

4. Un compuesto de fórmula III, o una de sus sales:

donde L es -C(O)-; Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; X2, X3, X4, X5,y X6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -CN, -NO2, -C(O)R18, -CO2R18, -C(O)NR18R19, -OR18, -OC(O)R19, -OC(O)NR18R19 -NR18C(O)R19, NR18C(O)NR19R20, -NR18R19, -NR18CO2R19, -NR18S (O)2R19, -SR18, -S (O) R18, -S (O)2R18, -S(O)2NR18R19, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R18, R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo C6 C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

Y8, Y9 y Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, NO2, -OR21, -CO2R21, -OC(O)R21, -OC(O)NR21R22, -C(O)NR21R22, -C(O)R21, -SR21 ,-S(O)R21, -S(O)2R21, NR21R22, NR21C(O)R22, -NR21C(O)2R22, -NR21S(O)2R22, -NR21C(O)NR22R23, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, R21, R22 y R23 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo C6C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; donde los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, y alquinilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-) , -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R", -NR'"S(O)2NR'R", -SR' , -S(O)R', S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"', -N3, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical; los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-) , -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S (O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R"', -N3, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; donde R', R" y R'" se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y ariloxialquilo; cuando R' y R" están anclados al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R'" pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NMR""-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NMR"'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -5(O)2NR'-, donde R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C8 no sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o una de sus sales, donde Z1 se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo de 9 o 10 miembros sustituido o no sustituido con 1 a 2 átomos de nitrógeno y con 0 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, -CN, oxo (=O o -O-) , NO2, -OR44, -OC(O)R44, -CO2R 44, -C(O)R44, C(O)NR44R45, -OC(O) NR44R45, -NR44C(O)R45, -NR44C(O)NR45R46, NR44R45, -NR44CO2R45, -SR44, -S(O)R44, -S(O)2R44, -S(O)2NR 44R45, -NR44S(O)2R45, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R44, R45 y R46 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, o una de sus sales, donde Z1 es

donde A se selecciona del grupo que consiste en -CH-y -N-; E es -CH-; G es -NR44-; y R47 es hidrógeno.

135

45 7. El compuesto de la reivindicación 4, o una de sus sales, donde Z1 es

donde A se selecciona del grupo que consiste en -CH-, -CZ16-y -N+(O)--; cada aparición de Z16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8 no sustituido; E es -CH-; G es -NR47-; R47 es hidrógeno.

8. El compuesto de las reivindicaciones 6 o 7, o una de sus sales, donde X4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno y -CH3,y X3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3.

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una de sus sales, donde X4 es cloro y X3 es -CF3.

10. El compuesto de la reivindicación 9, o una de sus sales, donde Y8, Y9,y Y10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CO2R3, -OR3, y alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, donde de 1 a 2 de Y8, Y9,y Y10 son distintos de hidrógeno.

11. El compuesto de la reivindicación 9, o una de sus sales, donde Y8 y Y10 son hidrógeno y Y9 es halógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 11, o una de sus sales, donde Y8 y Y10 son hidrógeno y Y9 es cloro.

13. Un compuesto de fórmula (CLI) o una de sus sales:

donde Xb se selecciona del grupo que consiste en -OR24a, y alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido; R24a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y Yb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN, -C(O)R27a, -CO2R27a, -C(O)NR27aR28a, -OR27a, -OC(O)R27a, -OC(O)NR27aR28a, -SR27a, -S(O)R27a, -S(O)2R27a -S(O)2NR27aR28a -NO2, -NR27aR28a, -NR27aC (O)R28a, NR27aC (O)2R28a -NR27aS (O)2R28a, -NR27aC(O)NR28aR29a, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; R27a, R28a y R29a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo C6C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y R27a y R28a, R28a y R29a o R27a y R29a pueden, junto con los átomos a los que están unidos, formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros sustituido o no sustituido; Zb se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido; donde los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, y alquinilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -R', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2 , -NR'C(O)R'', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R'', -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR'"S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R',

S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"', -N3, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical; los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -R', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R", -NR"'S(O)NR'R", -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR"', -SiR'R"R"', -N3, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; donde R', R" y R"' se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y ariloxialquilo; cuando R' y R" están anclados al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R'" pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NR""-, -O-, CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR"'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-, donde R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C8 no sustituido.

14. Un compuesto de fórmula (CLII) o una de sus sales:

pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R'" pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NMR""-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR'"-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-, donde R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C8 no sustituido.

15. Un compuesto de fórmula (CLIII) o una de sus sales:

donde Xb se selecciona del grupo que consiste en -OR24a, y alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido; R29a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C8 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C8 sustituido o no sustituido, arilo C6-C10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, y heterociclilo de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido; y Zb es halógeno; donde los sustituyentes para alquilo sustituido, alquenilo sustituido, y alquinilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-) , -R', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S(O)R", -NR'S(O)2R"', -NR"'S(O)NR'R'', -NR'"S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', -S(O)2R', S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR''', -SiR'R"R'", -N3, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical; los sustituyentes para arilo sustituido, heteroarilo sustituido y heterociclilo sustituido se seleccionan entre halógeno, CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", oxo (=O o -O-), -OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R", -NO2, -NR'C(O)R", NR"'C(O)NR'R", -NR'R", -NR'CO2R", -NR'S (O) R", -NR'S (O)2R", -NR'''S(O)NR'R'', -NR"'S(O)2NR'R", -SR', -S(O)R', S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'-C(NHR")=NR'", -SiR'R"R"', -N3, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, y heterociclilo de 3 a 10 miembros; el número de sustituyentes posibles oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; donde R', R" y R'" se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, y ariloxialquilo; cuando R' y R" están anclados al mismo átomo de nitrógeno, estos se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros; R' y R", R" y R"', o R' y R'" pueden formar, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos un anillo de 5, 6, o 7 miembros; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes de un anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, donde T y U son independientemente -NR""-, -O-, CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A'-(CH2)r-B'-, donde A' y B' son independientemente -CH2-, -O-, -NR"'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR""-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se pueden remplazar opcionalmente por un enlace doble; dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arílico o heteroarílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR""-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-donde R"" se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C8 no sustituido.

16. Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

17. Una composición que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 6 o 7, o una de sus sales.

18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona entre la aterosclerosis, la reestenosis, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la fibrosis renal, la artritis reumatoide, la obesidad, la diabetes, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática, el síndrome de neumonía idiopática, la fibrosis pulmonar, el rechazo de trasplantes, la enfermedad de injerto contra anfitrión, el cáncer, y el dolor neuropático.

19. El compuesto de la reivindicación 18, donde dicho compuesto es un compuesto de la reivindicación 6 o 7, o una de sus sales.

20. El compuesto de la reivindicación 18, donde la enfermedad o afección mediada por CCR2 es la aterosclerosis.

21. El compuesto de la reivindicación 18, donde la enfermedad o afección mediada por CCR2 es la reestenosis.

22. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es la esclerosis múltiple.

23. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad inflamatoria intestinal, la fibrosis renal, la artritis reumatoide, la obesidad y diabetes.

24. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática y el síndrome de neumonía idiopática.

25. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en la fibrosis pulmonar, el rechazo de trasplantes, la enfermedad de injerto contra anfitrión y el cáncer.

26. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad mediada por CCR2 es el dolor neuropático.

27. El compuesto de la reivindicación 18, donde la afección o enfermedad se trata administrando el compuesto mediante la ruta oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.

28. El compuesto de la reivindicación 18, donde el compuesto se administra combinado con un agente antiinflamatorio o analgésico.

29. Un método in vitro para modular la función de CCR2 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad que modula CCR2 del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

30. Un método in vitro para modular la función de CCR9 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad que modula CCR9 del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

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