PROCEDIMIENTO PARA HACER REACCIONAR ALCALOIDES Y USO DE LOS PRODUCTOS DE REACCIÓN EN LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS.

Un procedimiento para hacer reaccionar alcaloides, que comprende:

a) preparar un producto de reacción haciendo reaccionar al menos un alcaloide elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus L. con un derivado de fósforo en una disolución orgánica a elevada temperatura, en particular al punto de ebullición del disolvente, en el que dicho derivado de fósforo contiene al menos un grupo aziridina; y b) lavar el producto de reacción obtenido en la etapa a); caracterizado porque el producto de reacción se lava con agua

Campo de la invención

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para hacer reaccionar alcaloides con un derivado de fósforo y al uso de los productos de reacción obtenidos.

Antecedentes de la invención y técnica anterior

Los alcaloides son conocidos por su actividad biológica en organismos foráneos. Por ejemplo, la savia lechosa de Chelidonium majus L. ("celidonia mayor") se conoce desde hace tiempo en la medicina popular para el tratamiento de verrugas. Chelidonium majus L. contiene más de 30 alcaloides, uno de los cuales es la celidonina, que supone hasta el 80% de la composición.

Si se añade un derivado de fósforo citostático y/o carcinógeno a alcaloides, se obtienen productos de síntesis que son menos tóxicos que los materiales de partida, pero que tienen actividad citotóxica frente a ciertas líneas celulares cancerosas.

Los documentos DE2028330 y US3865830 desvelan la preparación de aductos tiofosforamida-isoquinolina mediante reacción de alcaloides seleccionados de Chelidonium majus L. con sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina en un disolvente orgánico.

Los documentos AT354644 y AT377988 describen procedimientos para la preparación de derivados de fósforo de alcaloides mediante reacción con compuestos de fósforo carcinostáticos, que son proporcionados en una forma soluble en agua mediante la conversión en su sal. Un inconveniente de los procedimientos desvelados es que la conversión de los productos de reacción en una sal soluble en agua no es completa, y la parte predominante de los productos de reacción permanece insoluble en agua.

El documento US5981512 desvela el uso de la sustancia desvelada en los documentos AT377988 y AT354644 para el tratamiento de las lesiones por radiación.

Los documentos descritos en dichas patentes tienen una diferente actividad citostática y carcinostática. Las mezclas de alcaloides, en particular de los alcaloides totales de Chelidonium majus L., han demostrado ser terapéuticamente particularmente prometedoras, cuya actividad farmacológica ha sido demostrada en diversos estudios sobre el tratamiento del cáncer. Se encontró que la composición de la preparación es importante para el efecto clínico. Según las enseñanzas fitoquímicas y fitoterapéuticas, se asume que no sólo los componentes individuales, sino la totalidad de la mezcla de los alcaloides reaccionados, son o es farmacológicamente activa.

Los residuos del reactivo no reaccionado tras la reacción son eliminados de la mezcla de síntesis. Dado que el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina es soluble en disolventes orgánicos, tales como benceno, éter o cloroformo, se propone, en procedimientos según la técnica anterior, eliminar el sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina sin reaccionar de la mezcla de síntesis lavando los productos de reacción con éter.

Breve descripción de los dibujos Figura 1 muestra un diagrama de HPLC con una composición

total de alcaloides característica de la raíz

de Chelidonium majus L. Figura 2 muestra la huella molecular por HPLC de una

preparación según el ejemplo 1. Figura 3 muestra derivados de fósforo seleccionados

adecuados como reactivos.

Descripción de la invención

Es el objeto de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de un producto de reacción de alcaloides con derivados de fósforo, procedimiento que promueve la conversión de los alcaloides en una forma soluble en agua. En particular, se pretende así que, además de los alcaloides seleccionados, los alcaloides totales de Chelidonium majus L. también sean convertibles, y una preparación farmacéutica de baja toxicidad y que tenga un espectro de acción tan amplio como sea posible obtener.

Este objeto se consigue mediante las características de la Reivindicación 1. En las subreivindicaciones se muestran las realizaciones y los desarrollos adicionales de la invención.

El procedimiento según la invención comprende hacer reaccionar un alcaloide o una mezcla de alcaloides contenidos en Chelidonium majus L. en un disolvente orgánico con un derivado de fósforo, y después lavar el producto de reacción con agua. El derivado de fósforo contiene preferiblemente al menos un grupo aziridina. El producto de reacción lavado puede convertirse entonces en una forma soluble en agua. Particularmente, si es tóxico, el derivado de fósforo es preferiblemente soluble en agua.

Como resultado del lavado con agua, ahora es posible simplificar sustancialmente el procedimiento de preparación, dado que ya no es necesario tomar complicadas precauciones de seguridad debidas al riesgo de explosión del éter. Consecuentemente, el procedimiento también puede llevarse a cabo sin los problemas de una escala industrial. Además, la composición del producto de reacción, que es decisiva para la acción farmacológica, es modificada mediante el procedimiento de lavado, dado que con la partición líquido-líquido los componentes solubles en agua se disuelven fuera del producto de reacción y se eliminan. Sorprendentemente, ahora se ha averiguado que el agua tiene adicionalmente un efecto catalítico en relación con los productos de reacción, e influye así en la estructura y la composición del producto obtenido en la síntesis, de forma que la cantidad de producto de reacción puede convertirse en una forma soluble en agua entre 10 y 15 veces más que si se hubiera lavado con un disolvente orgánico.

El lavado con agua convierte los productos de reacción a un estado que facilita sustancialmente la subsiguiente conversión a una forma soluble en agua. Esta medida es adecuada para los alcaloides de Chelidonium majus L.. El presente procedimiento puede usarse, por ejemplo, para reacciones de alcaloides con compuestos de

mostrados en la Figura 3, en particular aquellos con un grupo aziridina.

Un disolvente orgánico adecuado es cualquier agente en el que son solubles los alcaloides propuestos para la reacción. Los alcaloides pueden disolverse, por ejemplo, en diclorometano o cloroformo.

La reacción de los alcaloides tiene lugar a elevada temperatura, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente.

El producto de reacción se convierte preferiblemente en una forma soluble en agua después de lavar con agua. Esto puede llevarse a cabo según el procedimiento descrito en los documentos AT377988 y AT354644, mediante la conversión en las sales solubles en agua, en particular en los clorhidratos, por ejemplo, haciendo pasar HCl gaseoso

o añadiendo una disolución de HCl a la disolución orgánica del producto de reacción lavado, tras lo cual los clorhidratos precipitan. La sal soluble en agua del producto de reacción es adecuada para su aplicación en disoluciones para inyección.

En una realización de la invención, la reacción se lleva a cabo con sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina (CAS Nº 52-24-4), que en la farmacopea también se conoce como tiotepa. Algunos sinónimos adicionales son ledertepa, Onco tiotepa, TESPA, tespamina, tiofosfamida, tio-TEPA,

etanodiiltiofosforamida, tri-(etilenimino)tiofosforamida; N,N',N"-trietilentiofosforamida, trietilentiofosforotriamida, m-trietilentiofosforamida, sulfuro de m-tris(aziridin-1-il)fosfina, trietilentiofosforamida, sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina , tris(etilenoimino)tiofosfato, TSPA y WR 45312.

En una realización adicional de la invención, se hace reaccionar el extracto de alcaloides, opcionalmente los alcaloides totales, de Chelidonium majus L., en un disolvente orgánico, con sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina, y el producto de reacción resultante, opcionalmente presente como un complejo, se lava entonces al menos una vez con agua. Dado que el sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina se descompone en agua, el residuo no convertido de sulfuro de tris(1-aziridinil)fosfina presente en exceso tras la reacción puede eliminarse de la fase orgánica mediante esta medida. Preferiblemente, la disolución orgánica que contiene el producto de reacción se lava varias veces, y cada vez se satura con agua. Particularmente preferible, el lavado se repite...

1. Un procedimiento para hacer reaccionar alcaloides,

que comprende: a) preparar un producto de reacción haciendo reaccionar al menos un alcaloide elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus

L. con un derivado de fósforo en una disolución orgánica a elevada temperatura, en particular al punto de ebullición del disolvente, en el que dicho derivado de fósforo contiene al menos un grupo aziridina; y b) lavar el producto de reacción obtenido en la etapa a); caracterizado porque el producto de reacción se lava con agua.

2. El procedimiento según la Reivindicación 1, siendo el derivado de fósforo sulfuro de tris(1aziridinil)fosfina (CAS 52-24-4).

3. El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que se hace reaccionar una mezcla de alcaloides.

4. El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que el disolvente es diclorometano.

5. El procedimiento según la Reivindicación 1, en el que los productos de reacción se convierten en una sal, en particular una sal soluble en agua, tras la etapa de lavado.

6. El procedimiento según la Reivindicación 5, siendo la sal un cloruro.

7. Un producto de reacción alcaloide obtenible en un procedimiento según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que el producto de reacción presente tras la etapa de lavado con agua

a) comprende un alcaloide derivatizado obtenido a partir de la reacción de un alcaloide terciario elegido de entre los alcaloides que están contenidos en Chelidonium majus L. con un derivado de fósforo que contiene al menos un grupo aziridina; b) es de una naturaleza tal que facilita significativamente, preferiblemente en un factor de 10 a 15, una subsiguiente conversión en una sal soluble en agua, con respecto al producto de reacción alcaloide lavado con un disolvente orgánico; y c) tiene una cantidad reducida, o está exento de, alcaloides tóxicos solubles en agua o compuestos de descomposición derivados del fósforo.

8. Un producto de reacción alcaloide según la Reivindicación 7, que contiene un alcaloide derivatizado en una forma soluble en agua, preferiblemente como un clorhidrato.

9. El producto de reacción alcaloide según la Reivindicación 7 u 8, en el que al menos un alcaloide se elige del grupo formado por celidonina, protopina, estilopina, alocriptopina, homocelidonina, sanguinarina, celamidina, celamina, L-esparteína y oxicelidonina.

10. El producto de reacción alcaloide según una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 para su uso como un fármaco.

11. Uso de un producto de reacción alcaloide definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 en la elaboración de una preparación para la profilaxis o el

5 tratamiento de dolencias, enfermedades o alteraciones orgánicas elegidas del grupo formado por cáncer, enfermedades inmunes, enfermedades metabólicas, alergias, osteoporosis, infecciones víricas, tumores cutáneos, enfermedades reumáticas, epilepsia y esclerosis múltiple.

12. Uso de un producto de reacción alcaloide definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 7 a 9 en la elaboración de una preparación para el tratamiento de cicatrices y heridas postoperatorias.