FORMULACIONES DE COMPUESTOS ORGANOPLATÍNICOS EN PRESENCIA DE POLÍMEROS ASOCIATIVOS, PRODUCTOS OBTENIDOS Y SUS USOS.

Formulaciones acuosas que contienen al menos un compuesto organoplatínico y al menos un polímero hidrosoluble asociativo,

caracterizadas porque dicho polímero es el resultado de la polimerización de: - ácido (met)acrílico; - al menos un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico elegido muy preferiblemente entre acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y sus mezclas, - y al menos un monómero de fórmula (I): **Fórmula** - m, n, p y q son enteros, m, n y p son inferiores a 150 y uno de ellos al menos es superior a 0, preferiblemente es 20, - R comprende una función vinílica polimerizable, - R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan átomos de hidrógeno o agrupamientos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, - R' es un agrupamiento hidrófobo que tiene de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y se elige preferiblemente entre los agrupamientos alquilo ramificados que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y entre los agrupamientos aromáticos sustituidos que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive

La invención se refiere a un nuevo tipo de formulación de compuestos organoplatínicos (derivados orgánicos del platino) para administración por vía oral.

Entre los compuestos organoplatínicos, cisplatino y oxaliplatino son moléculas basadas en platino usadas en el tratamiento de diferentes cánceres tales como sarcomas, carcinomas (cáncer de pulmón microcítico, cáncer de ovario, etc.) y linfomas. Pertenecen a la clase de compuestos alquilantes del ADN con el carboplatino.

Ahora bien, estos compuestos provocan numerosos efectos indeseables, particularmente cuando se administran por vía intravenosa: nefrotoxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos), neurotoxicidad y mielosupresión moderada. Se han realizado trabajos con vistas a ensayar análogos de estos principios activos, pero ninguno se ha revelado tan eficaz como las moléculas de base. Se han realizado igualmente estudios con vistas a combinar otras terapias, con cantidades reducidas de cisplatino y oxaliplatino, pero se ha reducido entonces la eficacia del tratamiento. Otro eje de investigación se refiere a procedimientos de administración de los compuestos organoplatínicos por vía oral. El enfoque consiste aquí en poner a punto un procedimiento para limitar la toxicidad de estos principios activos, permitirlos franquear la barrera gastrointestinal, controlar su liberación en el transcurso de su trayecto y finalmente ofrecer al paciente la posibilidad de un tratamiento por vía oral que pueda administrarse por sí mismo. En esta línea, la solicitud de patente FR 2.759.293 describe un procedimiento bastante complejo de fabricación de microgránulos que contienen cisplatino. Comprende efectivamente una etapa de fijación del cisplatino sobre los microgránulos mediante pulverización de una solución orgánica que contiene cisplatino sobre un soporte neutro, y entonces una segunda etapa de recubrimiento con la ayuda de polímeros que permitan la liberación prolongada del principio activo. Las sustancias de recubrimiento se eligen entre los polímeros celulósicos o metacrílicos, y preferiblemente entre los copolímeros de ácido metacrílico con un éster acrílico comercializados con la marca Eudragit™. Este recubrimiento constituye un barniz protector del principio activo, que se disolverá progresivamente en el medio acuoso: se regula así la liberación del compuesto organoplatínico de manera continua. Al proseguir sus investigaciones para enriquecer el estado de la técnica con una solución alternativa que permitiera administrar compuestos organoplatínicos por vía oral, protegiendo al paciente de su toxicidad y permitiendo pasar la barrera gastrointestinal y controlar la liberación progresiva del principio activo, la solicitante ha puesto a punto nuevas formulaciones que contienen al menos un compuesto organoplatínico y al menos un polímero hidrosoluble asociativo, estando caracterizadas estas formulaciones porque dicho polímero hidrosoluble

40 asociativo es el resultado de la polimerización de:

- ácido (met)acrílico;

- al menos un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico elegido muy

preferiblemente entre acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y sus mezclas, -

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- m, n, p y q son enteros, m, n y p son inferiores a 150 y uno de ellos al menos es superior a 0, preferiblemente es 20,

- R comprende una función vinílica polimerizable,

- R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan átomos de hidrógeno o agrupamientos alquilo que 50 tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R' es un agrupamiento hidrófobo que tiene de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y se elige preferiblemente entre los agrupamientos alquilo ramificados que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y entre los agrupamientos aromáticos sustituidos que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive.

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**(Ver fórmula)**

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Los polímeros hidrosolubles asociativos descritos anteriormente se denominan también polímeros de tipo HASE (acrónimo inglés para “Hydrophobically Alkali Swellable Emulsion”, emulsión hinchable hidrofóbicamente por base): designan polímeros acrílicos basados en ácido (met)acrílico, un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico y un monómero hidrófobo asociativo. Se distinguen de los polímeros de tipo ASE (Alkali Soluble Emulsion, emulsión soluble en base) tales como Eudragit™ por el hecho de que contienen un monómero hidrófobo susceptible de desarrollar interacciones asociativas en ciertas condiciones de pH.

Este monómero posee la propiedad, en medio acuoso y a pH elevado, de desarrollar interacciones asociativas que conducen a la formación de nódulos nanométricos (de diámetro comprendido entre 0,1 y 100 nm): son otras tantas jaulas de solvatación frente a compuestos organoplatínicos. El principio activo así aislado se va a liberar progresivamente a través de los nódulos creados por el polímero. Por tanto, el paciente está protegido y la eficacia del tratamiento mejora.

Uno de los méritos de la solicitante es haber sabido usar este mecanismo asociativo para aislar los compuestos organoplatínicos. Otro de sus méritos es haber sabido seleccionar y poner a punto monómeros hidrófobos particulares que permiten aislar eficazmente los compuestos organoplatínicos: esta selección se basa particularmente en la longitud y la naturaleza de la cadena R' tal como se indica anteriormente, y como se ilustra en los ejemplos de la presente solicitud.

En una primera variante, las formulaciones según la invención son formulaciones acuosas que contienen el compuesto organoplatínico y el polímero hidrosoluble asociativo; se han obtenido mediante mezclado de diferentes constituyentes y regulación del pH a un valor superior a 6, de manera que se desencadene el efecto asociativo inducido por el monómero de fórmula (I). En la práctica, el pH se ajusta mediante una base mineral u orgánica y los constituyentes (compuesto organoplatínico, agua, polímero, así como base mineral u orgánica) se introducen con agitación en un reactor. Esta variante corresponde a la forma líquida del producto que el paciente puede ingerir: la de un jarabe.

En una segunda variante, se reduce el pH de las formulaciones obtenidas anteriormente a un valor inferior a 6, preferiblemente a 3, por ejemplo mediante un ácido medianamente fuerte a fuerte: a través de un mecanismo de precipitación, la estructura de nódulos “se derrumba” sobre los compuestos organoplatínicos. Gracias a una etapa de posterior eliminación del agua, tal como por ejemplo secado o filtración, se obtienen formulaciones secas que contienen el compuesto organoplatínico y el polímero asociativo. Esta variante comprende la forma seca del producto que el paciente puede tragar: la de un gránulo.

Otro interés de la invención reside también en la existencia de estas dos variantes que conducen cada una a una forma particular del producto final, que son precisamente las dos formas buscadas por el formulador. Además, la unidad de la invención está asegurada entre estas formas por la presencia sistemática del polímero hidrosoluble asociativo y del compuesto organoplatínico.

Un primer objetivo de la invención consiste por tanto en formulaciones acuosas que contienen al menos un compuesto organoplatínico y al menos un polímero hidrosoluble asociativo, y caracterizadas porque dicho polímero es el resultado de la polimerización de:

- ácido (met)acrílico;

- al menos un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico elegido muy preferiblemente entre acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y sus mezclas,

**(Ver fórmula)**

- m, n, p y q son enteros, m, n y p son inferiores a 150 y uno de ellos al menos es superior a 0, preferiblemente es 20,

- R comprende una función vinílica polimerizable,

- R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan átomos de hidrógeno o agrupamientos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R' es un agrupamiento hidrófobo que tiene de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y se elige preferiblemente entre los agrupamientos alquilo ramificados que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y entre los agrupamientos aromáticos sustituidos que tienen de... [Seguir leyendo]

1. Formulaciones acuosas que contienen al menos un compuesto organoplatínico y al menos un polímero hidrosoluble asociativo, caracterizadas porque dicho polímero es el resultado de la polimerización de:

- ácido (met)acrílico;

- al menos un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico elegido muy preferiblemente entre acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y sus mezclas,

**(Ver fórmula)**

R comprende una función vinílica polimerizable, -R' es un agrupamiento hidrófobo que tiene de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y se elige preferiblemente entre los agrupamientos alquilo ramificados que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y entre los agrupamientos aromáticos sustituidos que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive.

20 2. Formulaciones acuosas según la reivindicación 1, caracterizadas porque su pH es superior a 6, preferiblemente es 6,5, muy preferiblemente es 7.

3. Formulaciones acuosas según la reivindicación 1, caracterizadas porque su pH es inferior a 6, preferiblemente es 3.

4. Formulaciones acuosas según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque contienen de 0,1 a 30%, preferiblemente de 5 a 30%, muy preferiblemente de 10 a 30%, en peso seco de dicho compuesto organoplatínico, con relación al peso seco de dicho polímero hidrosoluble asociativo.

30 5. Formulaciones acuosas según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen de 0,1 a 15%, preferiblemente de 1 a 10%, en peso de materia seca con relación a su peso total.

6. Formulaciones acuosas según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el compuesto organoplatínico se elige entre carboplatino, oxaliplatino y sus mezclas, y es preferiblemente oxaliplatino.

7. Formulaciones acuosas según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque contienen eventualmente al menos otro agente anticanceroso elegido entre fluorouracilo, S1, la combinación de vinblastina con bleomicina, la combinación de etopósido con bleomicina o paclitaxel.

40 8. Gránulos que contienen al menos un compuesto organoplatínico y al menos un polímero hidrosoluble asociativo, caracterizados porque dicho polímero es el resultado de la polimerización de:

- ácido (met)acrílico;

- al menos un monómero no hidrosoluble que es preferiblemente un éster (met)acrílico elegido muy

preferiblemente entre acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y sus mezclas, 45 -y al menos un monómero de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

- m, n, p y q son enteros, m, n y p son inferiores a 150 y uno de ellos al menos es superior a 0, preferiblemente es 20,

- R comprende una función vinílica polimerizable,

- R1 y R2 son idénticos o diferentes y representan átomos de hidrógeno o agrupamientos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

- R' es un agrupamiento hidrófobo que tiene de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y se elige preferiblemente entre los agrupamientos alquilo ramificados que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive, y entre los agrupamientos aromáticos sustituidos que tienen de 14 a 32 átomos de carbono inclusive.

9. Gránulos según la reivindicación 8, caracterizados porque contienen menos de un 5%, preferiblemente un 1%, muy preferiblemente un 0,1% en peso de agua, tal como se mide mediante pesada diferencial después de evaporar en una estufa a 110ºC durante 1 hora.

10. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizados porque contienen de 0,1 a 30%, preferiblemente de 5 a 30%, muy preferiblemente de 10 a 30%, en peso seco de dicho compuesto organoplatínico, con relación al peso seco de dicho polímero hidrosoluble asociativo.

11. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizados porque el compuesto organoplatínico se elige entre carboplatino, oxaliplatino y sus mezclas, y es preferiblemente oxaliplatino.

12. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizados porque contienen eventualmente al menos otro agente anticanceroso elegido entre fluorouracilo, S1, la combinación de vinblastina con bleomicina, la combinación de etopósido con bleomicina o paclitaxel.

13. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizados porque contienen un agente de recubrimiento que se elige entre un polímero celulósico, un polímero de ácido (met)acrílico con un éster acrílico y sus mezclas.

14. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizados porque contienen un agente lubricante que es preferiblemente talco.

15. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizados porque contienen un agente plastificante que es preferiblemente citrato de trietilo.

16. Gránulos según una de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizados porque contienen un agente tensioactivo que es preferiblemente polisorbato 80.

17. Preparación farmacéutica caracterizada porque contiene una formulación acuosa según una de las reivindicaciones 1 a 7 o un gránulo según una de las reivindicaciones 8 a 16.

18. Uso de una formulación acuosa según una de las reivindicaciones 1 a 7 o de un gránulo según una de las reivindicaciones 8 a 16 para fabricar un medicamento de administración por vía oral, y destinado a emplearse en poliquimioterapia.