Un compuesto de fórmula **Fórmula** en el que: X es -CH2CH2- y R es -CH3,

-C6H5, -mC6H4NO2 ó -CH2CH2OH; ó X es -CH2CH2CH2- y R es -CH3 ó -ONa; ó X es -CH2CH2CH2CH2- y R -CH3 ó -ONa; ó X es -(CH2)2-O- y R es -pC6H4-Me; ó X es -(CH2)3-O- y R es -CH3 ó -CF3; ó X es -(CH2)4-O- y R es -CH3, -CH2CH3, -C6H5, -mCF3-C6H5 ó -pCH3-OC6H5; ó X es -(CH2)5-O- y R es -CH3 ó -pNO2-C6H5; ó X es -(CH2)6-O- y R es -CH3; ó X es -(CH2)3-NH- y R es -CH3, -pC6H4-Me, -oC6H4-NO2; ó X es -(CH2)4-NH- y R es -CH3; ó X es -(CH2)5-NH- y R es -pC6H4-CH3; ó X es -(CH2)6-NH- y R es -CH3; ó X es -(CH2)6-NH- y R es -pC6H4-CH3 ó X es (CH2)3O, (CH2)4O, (CH2)5O ó (CH2)6O y R es -pC6H4-CH3; ó X es (CH2CH2)2OO y R es -pC6H4-CH3; ó X es -X1-O- y R es -pC6H4-CH3; donde X1 es**Fórmula**

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una forma modificada de naproxeno y a unos métodos para la preparación y el uso de la misma. En un aspecto concreto de la invención, los compuestos se proporcionan para el 5 tratamiento de patologías, reduciendo así la aparición de efectos secundarios causados por el naproxeno.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A pesar de la llegada de tecnología farmacéutica moderna, muchos fármacos aún poseen una toxicidad adversa que a menudo limita el potencial terapéutico de los mismos. Por ejemplo, a pesar de que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) son una clase de compuestos que son ampliamente utilizados para el 10 tratamiento de la inflamación, el dolor y la fiebre, los NSAIDs (p. ej. naproxeno, aspirina, ibuprofeno y ketoprofeno) pueden causar úlceras gastrointestinales, un efecto secundario que sigue siendo la principal limitación al uso de los NSAIDs (véase, por ejemplo, J. L. Wallace, en Gastroenterol. 112:10001016 (1997); A. H. Soll et al., en Ann Intern Med. 114:307319 (1991); y J. Bjarnason et al., en Gastroenterol. 104:18321847 (1993)).

Hay dos efectos ulcerogénicos principales de los NSAIDs: (1) efectos irritantes en el epitelio del tracto 15 gastrointestinal y (2) supresión de la síntesis de prostaglandinas gastrointestinales. En los últimos años, se han intentado diseñar numerosas estrategias y desarrollar nuevos NSAIDs que reduzcan el daño para el tracto gastrointestinal. Sin embargo, estos esfuerzos han sido en gran medida infructuosos. Por ejemplo, las formulaciones de liberación lenta o de recubrimiento entérico, diseñadas para reducir las propiedades irritantes tópicas de los NSAIDs han demostrado ser ineficaces en términos de reducir la incidencia de los efectos secundarios clínicamente significativos, 20 incluyendo la perforación y el sangrado (véase, por ejemplo, D. Y. Graham et al., en Clin. Pharmacol. Ther. 38:6570 (1985); y J. L. Carson, et al., en Arch. Intern. Med., 147:10541059 (1987)).

Es bien sabido que la aspirina y otros NSAIDs ejercen sus efectos farmacológicos a través de la inhibición no selectiva de las enzimas ciclooxigenasa (COX), bloqueando así la síntesis de prostaglandinas (véase, por ejemplo, J. R. Van en Nature, 231:232235 (1971)). Existen dos tipos de enzimas COX, es decir, COX1 y COX2. COX1 se expresa 25 constitutivamente en muchos tejidos, incluyendo el estómago, el riñón y las plaquetas, mientras que COX2 se expresa sólo en el sitio de la inflamación (véase, por ejemplo, S. Kargan et al. en Gastroenterol., 111:445454 (1996)). Las prostaglandinas derivadas de COX1 son responsables de muchos de los efectos fisiológicos, incluyendo el mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica.

Se han hecho muchos intentos para desarrollar NSAIDs que inhiban sólo la COX2, sin afectar la actividad 30 de COX1 (véase, por ejemplo, J.A. Mitchell et al., en Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1169311697 (1993); y E.A. Meade et al., en J. Biol. Chem., 268:66106614 (1993)). Hay varios NSAIDs actualmente en el mercado (p. ej. rofecoxib y celecoxib) que muestran selectividad marcada para la COX2 (véase, por ejemplo, E. R. Meade, supra.; K. Glaser et al., en EUR. J. Pharmacol. 281:107111 (1995) y Kaplan-Machlis, B., y Klostermeyer, BS en Ann Pharmacother. 33:979-88, (1999)). Estos fármacos parece que han reducido la toxicidad gastrointestinal con respecto a otros NSAIDs del mercado. 35

En base a mejorar los datos clínicos así como los experimentales, el desarrollo de inhibidores de COX2 altamente selectivos parece ser una buena estrategia para desarrollar una nueva generación de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, las funciones fisiológicas de COX1 y COX2 no siempre están bien definidas. Por lo tanto, existe una posibilidad de que las prostaglandinas producidas como resultado de la expresión de COX1 también puedan contribuir a la inflamación, al dolor y a la fiebre. Por otra parte, las prostaglandinas producidas por COX2 han 40 demostrado desempeñar funciones fisiológicas importantes, que incluyen la iniciación y el mantenimiento del trabajo de parto y la regulación de la resorción ósea (véase, por ejemplo, D. M. Slater et al., en Am. J. Obstet. Gynecol., 172:7782 (1995); y Y. Onoe et al., en J. Immunol. 156:758764 (1996)), por lo tanto la inhibición de esta vía puede no ser siempre beneficiosa. Teniendo en cuenta estos puntos, los inhibidores de COX2 altamente selectivos pueden producir efectos secundarios adicionales más allá de los observados con los NSAIDs estándar, por lo tanto tales inhibidores pueden no 45 ser altamente deseables.

Bouchard et al. Drug metabolism and disposition (1993) vol. 21, nº 2, páginas 293-298; Malmoud et al. Carcinogenesis (1998) vol. 19, nº 1, páginas 87-91; y Giuliano et al., Br. J. of Pharmacology (1999), vol. 126, nº 8, páginas de 1824-1830 aluden al sulfuro de sulindac.

Malmstrom et at., Clinical Therapeutics (1999) vol. 21, nº 10, páginas 168-1663 compara el alivio del dolor 50 de los inhibidores de COX2 Rofecoxib y Celecoxib con el ibuprofeno.

Por consiguiente, existe todavía la necesidad en la técnica de formas modificadas de los NSAIDs que reduzcan la incidencia de efectos secundarios, con respecto a la incidencia de efectos secundarios causados por tales agentes farmacológicamente activos en la forma sin modificar.

55

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva clase de naproxeno NSAID modificado que causa una incidencia mucho menor de efectos secundarios que la observada por lo general con la forma sin modificar debido a los efectos protectores proporcionados por la modificación del NSAID.

Existe una serie de ventajas proporcionadas por el naproxeno modificado de acuerdo con la invención 5 que incluyen una o más de las siguientes:

(i) reducción de los efectos irritantes (p. ej., la irritación por contacto) del naproxeno,

(ii) mejora de la transferencia del fármaco a los tejidos como resultado de una disminución de las cargas netas de naproxeno, reduciendo así la cantidad de material que debe ser administrada para lograr una dosis efectiva, y

(iii) reducción de la concentración máxima (Cmax) lograda tras la administración a un sujeto con respecto al 10 naproxeno sin modificar, manteniendo una concentración terapéuticamente eficaz del naproxeno en el plasma del sujeto.

De acuerdo con la presente invención, el clivaje del naproxeno NSAID modificado a partir del grupo modificado anexado al mismo libera el agente farmacéuticamente activo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS 15

La figura 1 ilustra la longitud total de úlceras intestinales medida después de tres dosis diarias de NSAIDs en ratas Sprague-Dawley macho no sometidas a ayuno (150-200 g) tratadas con el excipiente, naproxeno, o una composición equimolar de la invención (compuesto 19). *P < 0,05 mediante la prueba t no apareada.

La figura 2 ilustra la longitud total de úlceras intestinales medida después de 14 dosis diarias de NSAID en ratas Sprague-Dawley macho no sometidas a ayuno (150-200 g) tratadas con el excipiente (barra 7), tres dosis de 20 naproxeno (barra 1: 50 mg/kg, barra 2: 45 mg/kg, barra 3: 40 mg/kg), o tres dosis equimolares de la composición de la invención (compuesto 19) (barras 4-6). *P < 0,05 mediante prueba t no apareada vs. la dosis de naproxeno correspondiente.

La figura 3 ilustra la inhibición de los aumentos de volumen de pata en las patas no inyectadas de ratas macho de Lewis en las que la artritis fue inducida por inyección intradérmica de un adyuvante en la almohadilla plantar. 25 Las ratas fueron inyectadas en el día 0 y tratadas una vez al día desde los días 8 a 15 con el excipiente, naproxeno (10 mg/kg), o la composición de la invención (compuesto 19) en dosis equivalentes. Los volúmenes de pata se midieron con un pletismómetro en los días 5 y 15. Círculos cerrados = naproxeno; cuadrados = composición de la invención.

La Figura 4 compara los perfiles de concentración-tiempo en plasma del naproxeno (n = 4, media ± d.s.) tras la administración oral de naproxeno (círculos abiertos) a 2 mg/kg y naproxeno modificado (triángulos abiertos) a una 30 dosis equivalente de 2 mg/kg con respecto al naproxeno en las ratas. En instantes en el tiempo predeterminados, se recogieron muestras de sangre y se centrifugaron para obtener las muestras de plasma. Los niveles...

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

5

en el que:

X es -CH2CH2- y R es -CH3, -C6H5, -mC6H4NO2 ó -CH2CH2OH; ó 10

X es -CH2CH2CH2- y R es -CH3 ó -ONa; ó

X es -CH2CH2CH2CH2- y R -CH3 ó -ONa; ó

X es –(CH2)2-O- y R es -pC6H4-Me; ó

X es –(CH2)3-O- y R es -CH3 ó -CF3; ó

X es –(CH2)4-O- y R es -CH3, -CH2CH3, -C6H5, -mCF3-C6H5 ó -pCH3-OC6H5; ó 15

X es -(CH2)5-O- y R es -CH3 ó -pNO2-C6H5; ó

X es -(CH2)6-O- y R es -CH3; ó

X es -(CH2)3-NH- y R es -CH3, -pC6H4-Me, -oC6H4-NO2; ó

X es -(CH2)4-NH- y R es -CH3; ó

X es -(CH2)5-NH- y R es -pC6H4-CH3; ó 20

X es -(CH2)6-NH- y R es -CH3; ó

X es -(CH2)6-NH- y R es -pC6H4-CH3 ó

X es (CH2)3O, (CH2)4O, (CH2)5O ó (CH2)6O y R es -pC6H4-CH3; ó

X es (CH2CH2)2OO y R es –pC6H4-CH3; ó

X es -X1-O- y R es -pC6H4-CH3; donde X1 es 25

**(Ver fórmula)**

ó 30

**(Ver fórmula)**

2. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 en el que:

X es -CH2CH2- y R es CH3. 35

3. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 de fórmula

**(Ver fórmula)**

5

en el que R es -CH3 ó –C6H5.

4. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 3 en el que R es -CH3.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10

6. La composición según se reivindica en la reivindicación 5 en la que dicha composición farmacéutica se formula para la administración oral.

7. La composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6 en la que dicha composición es una pastilla.

8. Un compuestos según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento. 15

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de la inflamación o la analgesia.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso en el tratamiento del shock séptico, shock hemorrágico, shock anafiláctico, síndrome del shock tóxico, isquemia, isquemia cerebral, administración de citoquinas, sobreexpresión de citoquinas, úlceras, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, artritis, asma, enfermedad de 20 Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, cirrosis, rechazo de aloinjertos, encefalomielitis, meningitis, pancreatitis, peritonitis, vasculitis, coriomeningitis linfocítica, glomerulonefritis, uveítis, ileítis, inflamación, quemadura, infección, hemodiálisis, síndrome de fatiga crónica, ictus, cánceres, derivación cardiopulmonar, lesiones isquémicas/por reperfusión, gastritis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, caquexia, miocarditis, trastornos autoinmunes, eccema, psoriasis, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, arterioesclerosis, dermatitis, urticaria, lupus eritematoso 25 sistémico, SIDA, demencia por SIDA, trastorno neurodegenerativo crónico, dolor, priapismo, fibrosis quística, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresión, síndrome premenstrual, ansiedad, adicción, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Huntington, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, obesidad, hiperfagia, tumores sólidos, malaria, cánceres hematológicos, miofibrosis, lesión pulmonar, enfermedad de injerto contra huésped, lesión en la cabeza, traumatismo del SNC, hepatitis, fallo renal, enfermedad hepática, lesión 30 pulmonar inducida por fármacos, miastenia grave (MG), enfermedades oftálmicas, post angioplastia, restenosis, angina, o enfermedad arterial coronaria, en concreto donde dicha artritis sea artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dicho dolor sea dolor crónico o dolor postoperatorio.

11. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o la analgesia. 35

12. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar el shock séptico, shock hemorrágico, shock anafiláctico, síndrome del shock tóxico, isquemia, isquemia cerebral, administración de citoquinas, sobreexpresión de citoquinas, úlceras, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes, artritis, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, cirrosis, rechazo de aloinjertos, encefalomielitis, meningitis, pancreatitis, peritonitis, vasculitis, coriomeningitis linfocítica, 40 glomerulonefritis, uveítis, ileítis, inflamación, quemadura, infección, hemodiálisis, síndrome de fatiga crónica, ictus, cánceres, derivación cardiopulmonar, lesiones isquémicas/por reperfusión, gastritis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, caquexia, miocarditis, trastornos autoinmunes, eccema, psoriasis, insuficiencia cardíaca, cardiopatía, arterioesclerosis, dermatitis, urticaria, lupus eritematoso sistémico, SIDA, demencia por SIDA, trastorno neurodegenerativo crónico, dolor, priapismo, fibrosis quística, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, depresión, 45 síndrome premenstrual, ansiedad, adicción, dolor de cabeza, migraña, enfermedad de Huntington, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos de la motilidad gastrointestinal, obesidad, hiperfagia, tumores sólidos, malaria, cánceres hematológicos, miofibrosis, lesión pulmonar, enfermedad de injerto contra huésped, lesión en la cabeza, traumatismo del SNC, hepatitis, fallo renal, enfermedad hepática, lesión pulmonar inducida por fármacos, miastenia grave (MG), enfermedades oftálmicas, post angioplastia, restenosis, angina, o enfermedad arterial coronaria, en concreto donde 50 dicha artritis sea artritis reumatoide u osteoartritis, y/o dicho dolor sea dolor crónico o dolor postoperatorio.