Uso de un producto que comprende una combinación de:

a)al menos un vector,

que comprende un polinucleótido aislado que codifica una enzima capaz de convertir un profármaco en un compuesto activo citotóxico, expresión de la enzima que es controlada por un promotor ligado operacionalmente; y;

b) un profármaco susceptible de ser convertido en un compuesto citotóxico activo por dicha enzima

para la fabricación de un medicamento combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del aflojamiento aséptico de implantes ortopédicos

Terapia con profármaco enzimático para la reparación de una articulación prostética.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de la terapia genética en el tratamiento del aflojamiento aséptico de las prótesis ortopédicas. Particularmente, describe métodos para recolocar tales prótesis sin cirugía de revisión abierta.

Antecedentes de la invención

Aproximadamente 1 millón de operaciones de reemplazo total de cadera (artroplastia total de cadera) se realizan al año en todo el mundo, realizándose solamente más de 120.000 de éstas en los E.E.U.U., y cerca de 35.000 en Inglaterra (Datos del Consenso NIH, 1994 de NIH; Revista NHS de 1996). Esto es probable que aumente a aproximadamente 3 millones anuales en todo el mundo en la década próxima. Los reemplazos de la cadera se realizan muy a menudo en pacientes mayores y, entre este grupo, el aflojamiento de uno de los componentes de la prótesis o de ambos, que da como resultado una restricción severa de la movilidad, ocurre en el plazo de 15 años en alrededor de un tercio de los pacientes. En los casos en los que ocurre un aflojamiento prostético, los pacientes experimentan un dolor y una dificultad para caminar creciente y tienen un riesgo más alto de dislocaciones y de fracturas patológicas. Al cabo de unos 10 años, aproximadamente el 10% de todos los pacientes requieren una cirugía de revisión, que tiene una alta tasa de complicaciones y de fallos (Hellman y otros, 1999).

La causa más común de fallo del implante es el aflojamiento aséptico como resultado de la osteolisis de inducida por partículas (tratada por Gallo y otros, en Biomed Papers 148(2) 21-28 (2002)). Partículas de desgaste, tales como partículas de polietileno, Metacrilato de Polimetilo, restos de titanio, cobalto, cromo o cerámica, dependiendo del tipo de prótesis, estimulan una respuesta inflamatoria llamada osteolisis periprostética (Goldring y otros, 1986). La fagocitosis de las partículas de desgaste por macrófagos las activa, llevando a la secreción de las citoquinas inflamatorias IL-1, TNF-a, e IL-6 (tratadas por Schwarz y otros en Arthritis Research 2002 2:165-178). La respuesta inflamatoria crónica resultante produce eventualmente una pseudomembrana de tejido interfacial granulomatoso, que incluye macrófagos activados, fibroblastos, células gigantes y osteoclastos, similares al pannus característico de las articulaciones artríticas. El resultado final de este complejo inflamatorio y de la respuesta proliferativa del cuerpo extraño es la resorción del hueso por medio del osteoclasto, la cual conduce al aflojamiento de uno o ambos componentes del implante prostético. Las prótesis para la artroplastia total de cadera consisten en dos componentes. Una base artificial, o componente acetabular, se establece en la cavidad preparada en el acetábulo de la pelvis. Éste se articula con un componente femoral que comprende una bola unida a un proceso, que se introduce en una cavidad preparada en la médula del fémur. Existen muchas variaciones de ambos componentes, y pueden ser retenidas con cementos o sin ellos.

El aflojamiento aséptico lleva eventualmente a un grado inaceptable de dolor, inmovilidad o dificultades para caminar e inestabilidad, con un riesgo más alto de dislocaciones y de fracturas patológicas. En algunos pacientes se puede realizar una cirugía de revisión para quitar el tejido inflamatorio y sustituir la prótesis. Sin embargo, la cirugía de revisión es muy costosa y tiene una alta tasa de morbilidad y de mortalidad, especialmente en pacientes mayores (que son la mayoría). En pacientes con insuficiencia cardiaca, la cirugía de revisión tiene a menudo complicaciones importantes, tales como fallos del miocardio o trastornos de la arteria coronaria (Strehle y otros, 2000). Muchos pacientes no son aptos para la cirugía de revisión porque se considera que el riesgo de mortalidad es demasiado alto. No hay tratamiento alternativo para este tipo de pacientes, que entonces quedan relegados a la silla de ruedas. La necesidad clínica de una alternativa menos traumática a la cirugía de revisión para el tratamiento de las prótesis aflojadas están por tanto claras. Actualmente las aproximaciones experimentales a este problema son preventivas antes bien que terapéuticas. Una tal aproximación preventiva para controlar el aflojamiento aséptico implica el uso de compuestos de bisfosfonatos, especialmente el alendronato, bien como medicación sistémica o como un componente de un cemento utilizado para fijar tales prótesis (Patentes US 5.972.913, WO 96/39107, Shanbhag y otros, 1997, Leung y otros, 1999). Sin embargo, aunque se conoce que los bisfosfonatos producen un aumento en la densidad esquelética del hueso, no se ha demostrado que tengan un efecto significativo en el tratamiento de la artritis reumatoide, que comparte muchas características patológicas similares con la osteolisis periprostética, ni en la propia osteolisis periprostética (Ralston y otros, 1989; Eggelmeijer y otros, 1996; Ulrich-Vinther, 2002). Queda por tanto por ver si los bisfosfonatos tienen un papel útil a jugar en la prevención del aflojamiento aséptico.

En un intento por prevenir directamente la resorción periprostética del hueso debida a los osteoclastos, se ha descrito una aproximación preventiva alternativa implica la terapia genética (tratada por Wooley y Schwarz, 2004), usando una proteína inhibitoria de los osteoclastos, la osteoprotegerina, proporcionada por medio del vector de virus adenoasociado (UIrich-Vinther, 2002). La osteoprotegerina es un inhibidor competitivo de un factor de diferenciación de los osteoclastos, activador del receptor del factor nuclear de ligando kB (RANKL), que se une a un receptor expresado en la superficie de células de precursor de osteoclastos derivadas de macrófagos, conocidas como activador de receptor del factor nuclear kB (RANK). El RANKL es segregado por los osteoblastos, las células del estroma y las células T activadas en una etapa temprana de la respuesta inflamatoria iniciada por la fagocitosis por macrófagos de las partículas de desgaste (Teitelbaum, 2000). La unión de RANKL A RANK lleva a la activación de las células precursoras de osteoclastos, a la diferenciación, y al estímulo de la resorción del hueso. La unión de RANK por la osteoprotegerina falla en la activación de las células precursoras de osteoclastos con el resultado de que la osteoprotegerina inhibe competitivamente el RANKL.

Ulrich-Vinther y otros usaron un vector de virus adenoasociado (rAAV) recombinante para expresar la osteoprotegerina e inhibir la resorción inducida por partículas de titanio en un modelo de resorción calvárica en ratón. Se implantaron partículas de titanio en la bóveda calvárica (huesos de la bóveda del cráneo) y el vector administrado por inyección intramuscular en el cuádriceps. El efecto inhibitorio de la osteoprotegerina fue por tanto sistémico, con perceptibles aumentos en los niveles de suero, y esto parecía ser acertado en la inhibición de la osteoclastogénesis experimental inducida por titanio y de la resorción del hueso vista en los controles no tratados. Aunque sea interesante, queda por ver si este modelo formará la base de un preventivo viable para la osteolisis periprostética clínica. Incluso si es eficaz, no está claro que efectos sistémicos puede tener a largo plazo las elevaciones prolongadas en los niveles del osteoprotegerina del suero. Por ejemplo, tal estrategia necesitaría demostrar una carencia de efectos deletéreos sobre la función normal de los osteoclastos en el remodelado del hueso.

Sigue siendo una necesidad contar con tratamientos eficaces para la condición común y debilitante de la osteolisis periprostética y del aflojamiento aséptico resultante.

Una aproximación para matar preferentemente las células patológicas, utilizada más ampliamente para tratar el cáncer, es introducir un gen en las células objetivo que codifique una enzima capaz de convertir un profármaco de relativamente baja toxicidad en una droga citotóxica potente. La administración sistémica del profármaco se tolera entonces puesto que se convierte solamente en el derivado tóxico localmente, por ejemplo dentro de un tumor, por las células que expresan la enzima profármaco-que convierte. Esta aproximación se conoce como terapia de profármaco de enzima genedirigida (GDEPT), o cuando el gen se proporciona por medio de un vector viral recombinante, terapia de profármaco virusdirigido (VDEPT) (McNeish y otros, 1997, también tratada por Xu y otros Clin Cancer Res tomo 7 3314-3324 de (2001)).

Un ejemplo de un sistema de enzima/profármaco es la nitroreductasa y el profármaco aziridinilo CB...

1. Uso de un producto que comprende una combinación de:

para la fabricación de un medicamento combinado para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del aflojamiento aséptico de implantes ortopédicos.

2. Uso de un producto según la reivindicación 1, en el que el promotor proporciona la expresión específica de tipo no celular.

3. Uso de un producto según la reivindicación 2, en el que el promotor es un promotor de citomegalovirus.

4. Uso de un producto según la reivindicación 1, en el que el promotor proporciona sustancialmente la expresión específica de tipo celular.

5. Uso de un producto según la reivindicación 4, en el que la expresión se restringe sustancialmente a las células del linaje del monocito/macrófago.

6. Uso de un producto según la reivindicación 5 en el que la expresión se restringe sustancialmente a los osteoclastos y células precursoras de osteoclastos.

7. Uso de un producto según la reivindicación 6, en el que el promotor está naturalmente ligado de manera funcional a un gen que es seleccionado de la lista que consiste en: TRAP, RANK, catepsina K.

8. Uso de un producto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la enzima es una nitroreductasa.

9. Uso de un producto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el profármaco es el CB 1954.

10. Uso de un producto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la enzima es un citocromo P450.

11. Uso de un producto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de la reivindicación 10, en el que el profármaco es acetaminofeno.

12. Un producto que comprende:

13. Un producto según la reivindicación 12, en el que la enzima es una nitroreductasa.

14. Un producto según la reivindicación 12 ó 13, en el que el profármaco es el CB 1954.

15. Un producto según la reivindicación 12, en el que la enzima es un citocromo P450.

16. Un producto según la reivindicación 12 ó 15, en el que el profármaco es el acetaminofeno.

17. Un kit para el tratamiento del aflojamiento aséptico de los implantes ortopédicos que comprende: