FORMA DE DOSIFICACIÓN QUE CONTIENE OXICODONA Y NALOXONA.

2 EP 1855657 [0001] El tratamiento del dolor severo consecuencia de enfermedades tales como cáncer, reumatismo y artritis es fundamental para el tratamiento de estas enfermedades. El espectro de dolor que sienten los pacientes con tumores comprende dolor del periostio y del propio hueso, así como dolor visceral y dolor en tejidos blandos. Todas estas formas de dolor hacen que la vida diaria de los pacientes resulte intolerable, y a menudo conducen a estados depresivos. Por lo tanto una terapia contra el dolor exitosa que dé como resultado una mejoría duradera de la calidad de vida de los pacientes es igualmente importante para el éxito de una terapia exhaustiva, igual que lo es el tratamiento de las causas concretas de la enfermedad. [0002] Considerando la importancia de una terapia exitosa contra el dolor, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un modelo de 4 etapas para el tratamiento de pacientes con dolor tumoral. Este modelo ha demostrado ser eficaz en la práctica rutinaria diaria y puede extenderse a pacientes que padecen dolor crónico o formas de dolor consecuencia de enfermedades diferentes al cáncer. Dependiendo de la intensidad, el tipo y la localización del dolor, se distinguen cuatro etapas durante esta terapia, indicándose cada etapa sucesiva si el efecto del agente calmante del dolor utilizado hasta entonces ya no es suficiente (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.): Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Band 3) y Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995), 63, 65-76). De acuerdo con este modelo de 4 etapas de la OMS, los analgésicos opioides adoptan un papel fundamental en el tratamiento del dolor. El grupo de analgésicos opioides comprende, además de morfina (que representa el prototipo de estos agentes farmacéuticamente activos), también oxicodona, hidromorfona, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papaveretum, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y derivados de los mismos; metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. La Clasificación ATCC (Clasificación Anatómica Terapéutica Química) de la OMS indica si el agente farmacéuticamente activo es o no un analgésico opioide. El efecto pronunciado de alivio del dolor de los analgésicos opioides es debido a la imitación del efecto de sustancias endógenas de acción tipo morfina ("opioides endógenos"), cuya función fisiológica es controlar la recepción y la gestión de estímulos de dolor. [0003] Los opioides reprimen la propagación de estímulos de dolor. Además de la inhibición inmediata de la transducción de señales excitatorias neuronales en el cordón espinal causada por opioides, también juega un papel importante una activación de aquellos tractos nerviosos que se proyectan desde el tronco encefálico hacia el cordón espinal. Esta activación da como resultado una inhibición de la propagación de dolor en el cordón espinal. Por otra parte, los opioides limitan la recepción de dolor del tálamo y, afectando al sistema límbico, influyen en la evaluación del dolor efectivo. [0004] Los receptores opioides se encuentran en diferentes sitios del cuerpo. Los receptores del intestino y cerebro son de particular importancia para la terapia contra el dolor mediante opioides, especialmente debido a que su ocupación da como resultado diferentes efectos secundarios. [0005] Se considera que los analgésicos opioides son agonistas potentes si se unen con una alta afinidad a receptores opioides e inducen una fuerte inhibición de recepción del dolor. Como antagonistas se designan sustancias que también se unen con una alta afinidad a receptores opioides, pero que no provocan una reducción de la recepción de dolor y que por lo tanto contrarrestan a los agonistas opioide. Dependiendo del comportamiento de unión y de la actividad inducida, los opioides pueden clasificarse como agonistas puros, agonistas/antagonistas combinados y antagonistas puros. Los antagonistas puros comprenden, por ejemplo, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonaazineno, metilnaltrexona, quetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-ß-naloxol y 6-ß-naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford). [0006] Debido a su buena eficacia analgésica, los compuestos tales como oxicodona, tilidina, buprenorfina y pentazocina, se han utilizado en forma de medicamentos para terapia contra el dolor. Se ha demostrado que medicamentos tales como Oxygesic®, que tiene oxicodona como compuesto activo analgésico, y Valoron®, que tiene tilidina como compuesto activo analgésico, son valiosos en la terapia contra el dolor. [0007] Sin embargo, el uso de analgésicos opioides para la terapia contra el dolor puede verse acompañado por efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, el uso de larga duración de analgésicos opioides puede derivar en dependencia sicológica y física. [0008] Especialmente, la dependencia física de analgésicos opioides, por parte de pacientes que padecen dolor, puede conducir al desarrollo de tolerabilidad, lo que significa que al producirse una ingesta prolongada, el paciente debe tomar dosis cada vez más altas del agente calmante del dolor con el fin de experimentar un alivio del mismo. El efecto euforizante de los analgésicos opioides puede conducir al abuso de calmantes. El abuso de drogas y la dependencia   3 EP 1855657 sicológica son conocidos, especialmente entre los adolescentes. Sin embargo, los analgésicos opioides se utilizan legítimamente con fines médicos y la medicina no puede actuar sin ellos. [0009] Además de las desventajas mencionadas, el uso de analgésicos opioides potentes para una terapia contra el dolor también deriva frecuentemente en efectos secundarios no deseables, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, náuseas y sedación. Con menor frecuencia, se observan un impulso o una incapacidad de orinar. [0010] Se han realizado diferentes intentos para contrarrestar los procesos de habituación y los otros efectos secundarios que se producen durante la terapia contra el dolor. Esto puede realizarse, por ejemplo, mediante métodos de tratamiento tradicionales. En el caso de la adicción a drogas, los mismos podrían ser un tratamiento de desintoxicación, y en el caso de estreñimiento, se podrían realizar mediante la administración de laxantes. [0011] Otros intentos apuntan a minimizar el potencial de crear adicción y habituación de los analgésicos opioides, así como sus otros efectos secundarios mediante la administración de antagonistas que contrarresten al analgésico opioide. Dichos antagonistas podrían ser naltrexona o naloxona. [0012] Se han producido numerosas propuestas y sugerencias en cuanto a cómo se podría usar la aplicación de los compuestos activos antes mencionados para evitar la habituación y dependencia no deseadas, o incluso la adicción. [0013] Los documentos US 3.773.955 y US 3.966.940 sugerían la formulación de analgésicos en combinación con naloxona, supuestamente para prevenir efectos promotores de la dependencia tales como euforia y similares al producirse una aplicación parenteral. No se afrontaba la evitación de efectos secundarios tales como estreñimiento. [0014] Con el fin de limitar el abuso parenteral de formas de aplicación oral, el documento US 4.457.933 sugería utilizar una combinación de morfina con naloxona en intervalos definidos. Tampoco se mencionaba en esta patente la evitación de efectos secundarios tales como el estreñimiento. [0015] La patente US n.º 4.582.835 describe, nuevamente para evitar el abuso, una preparación que comprende una combinación de buprenorfina y naloxona para administrarse por vía o bien parenteral o bien sublingual. [0016] El documento EP 0 352 361 A1 se refiere al tratamiento del estreñimiento durante una terapia contra el dolor mediante la aplicación oral de un analgésico opioide y un antagonista. En esta solicitud no se trata la evitación del abuso del analgésico opioide. [0017] El documento DE 43 25 465 A1 también se refiere al tratamiento del estreñimiento durante una terapia contra el dolor utilizando una preparación que comprende un analgésico opioide y un antagonista. De acuerdo con esta exposición, el antagonista, el cual puede ser naloxona, puede encontrarse presente en cantidades mayores que el analgésico opioide, el cual preferentemente es morfina. En el documento DE 43 25 465 A1 no se trata la evitación de abuso del analgésico opioide. [0018] Con el fin de evitar el abuso de medicaciones contra el dolor, se han introducido preparaciones en el mercado que pueden ingerirse oralmente... [Seguir leyendo]

102 EP 1855657 1. Forma de dosificación farmacéutica de liberación sostenida que comprende 40 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 20 mg de naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estando presentes la oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una relación de 2:1 en peso, para su uso en el tratamiento del dolor de moderado a severo y síndromes de disfunción intestinal por opioides que se producen durante una terapia contra el dolor, en donde dicho síndrome de disfunción intestinal por opioides es estreñimiento, y acontecimientos adversos, en donde dichos acontecimientos adversos son acontecimientos adversos provocados típicos de la naloxona seleccionados del grupo consistente en dolor abdominal, retortijones, y diarrea. 2. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento del dolor de moderado a severo y síndromes de disfunción intestinal por opioides que se producen durante una terapia contra el dolor, en donde dicho síndrome de disfunción intestinal por opioides es estreñimiento, y acontecimientos adversos, en donde dichos acontecimientos adversos son acontecimientos adversos provocados típicos de la naloxona seleccionados del grupo consistente en dolor abdominal, retortijones y diarrea, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, fosfato, malato, maleato, bromhidrato, yodhidrato, fumarato o succinato. 3. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, para su uso en el tratamiento del dolor de moderado a severo y síndromes de disfunción intestinal por opioides que se producen durante una terapia contra el dolor, en donde dicho síndrome de disfunción intestinal por opioides es estreñimiento, y acontecimientos adversos, en donde dichos acontecimientos adversos son acontecimientos adversos provocados típicos de la naloxona seleccionados del grupo consistente en dolor abdominal, retortijones y diarrea, en donde la forma de dosificación se ha formulado para aplicación oral.   103 EP 1855657   104 EP 1855657   EP 1855657   106 EP 1855657   107 EP 1855657   108 EP 1855657   109 EP 1855657   EP 1855657   111 EP 1855657   112 EP 1855657   113 EP 1855657   114 EP 1855657   EP 1855657   116 EP 1855657   117 EP 1855657   118 EP 1855657   119 EP 1855657   EP 1855657   121 EP 1855657   122 EP 1855657   123 EP 1855657   124 EP 1855657   EP 1855657   126 EP 1855657   127 EP 1855657   128 EP 1855657   129 EP 1855657   EP 1855657   131 EP 1855657   132 EP 1855657   133 EP 1855657   134 EP 1855657   EP 1855657   136 EP 1855657   137 EP 1855657   138 EP 1855657   139 EP 1855657   EP 1855657   141 EP 1855657   142 EP 1855657   143 EP 1855657   144 EP 1855657   EP 1855657   146 EP 1855657   147 EP 1855657   148 EP 1855657   149 EP 1855657   EP 1855657   151 EP 1855657   152 EP 1855657   153 EP 1855657   154 EP 1855657   EP 1855657   156 EP 1855657   157 EP 1855657   158 EP 1855657